Un'eteroarylazione diretta a microonde di chetoni utilizzando la catalisi metallica di transizione
Summary
Composti eterosuli sono molecole importanti utilizzate in sintesi organica, chimica medicinale e biologica. Un’eteroarylazione assistita a microonde con catalisi di palladio fornisce un metodo rapido ed efficiente per attaccare le moietà eteroaryl direttamente ai substrati chetoni.
Abstract
L’eteroarylation introduce frammenti eteroanei a molecole organiche. Nonostante le numerose reazioni disponibili riportate per l’arylazione attraverso la catalisi metallica di transizione, la letteratura sull’eteroarylazione diretta è scarsa. La presenza di eteroatomi come azoto, zolfo e ossigeno spesso rende l’eteroarylation un campo di ricerca impegnativo a causa dell’avvelenamento da catalizzatore, della decomposizione del prodotto e del resto. Questo protocollo descrive in dettaglio un’eteroarylazione diretta di chetoni altamente efficiente sotto irradiazione a microonde. I fattori chiave per il successo dell’eteroroarylazione includono l’uso di XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst, la base in eccesso per sopprimere le reazioni laterali e l’alta temperatura e pressione raggiunta in una fiala sigillata sotto l’irradiazione a microonde. I composti eteroristicalazione preparati con questo metodo erano completamente caratterizzati dalla spettroscopia a risonanza magnetica nucleare protonica (1H NMR), dalla spettroscopia a risonanza magnetica nucleare carbonizzata (13C NMR) e dalla spettrometria di massa ad alta risoluzione (HRMS). Questa metodologia presenta diversi vantaggi rispetto ai precedenti letterari, tra cui un ampio ambito di substrato, tempi di reazione rapidi, procedure più ecologiche e semplicità operativa eliminando la preparazione di intermedi come l’etere silyl enol. Le possibili applicazioni per questo protocollo includono, ma non si limitano a, la sintesi orientata alla diversità per la scoperta di piccole molecole biologicamente attive, la sintesi domino per la preparazione di prodotti naturali e lo sviluppo del ligando per nuovi sistemi catalitici metallici di transizione.
Introduction
Le microonde interagiscono con i materiali attraverso la conduzione ionica o la polarizzazione dipolare per fornire un riscaldamento rapido e omogeneo. Le reazioni organiche assistite da microonde hanno guadagnato una crescente popolarità nei laboratori di ricerca dopo la prima relazione per la rapida sintesi organica nel 19861. Anche se l’esatta natura del riscaldamento a microonde non è chiara e l’esistenza di un effetto microonde “non termico” è ancora in discussione, significativi miglioramenti del tasso per le reazioni organiche assistite da microonde sono stati osservati e segnalati2. Reazioni lente che normalmente richiedono ore o giorni per finire sono state segnalate per essere completato in pochi minuti sotto irradiazione a microonde3,4,5,6. Difficili reazioni organiche che richiedono un’elevata energia di attivazione come le ciclizzazioni e la costruzione di siti ostacolati sterically sono state segnalate per avere successo sotto l’irradiazione delle microonde con rendimenti di reazione migliorati e purezza7. In combinazione con altre caratteristiche come le reazioni senza solventi e le reazioni domino, la sintesi organica assistita da microonde offre vantaggi senza precedenti nella progettazione di reazioni eco-compatibili.
A differenza del suo equivalente di arylazione, che è stato ampiamente studiato, l’eteroarylation, in particolare sul zo-C(sp3) di composti carbonili, è stato raramente riportato nella letteratura8,9,10. Le poche pubblicazioni letterarie di eteroarylazione di composti carbonili avevano grandi limitazioni come una quantità stoichiometrica di catalizzatori, portata di substrato stretto e isolamento degli intermedi di reazione11,12,13. Ci sono diverse sfide per la diretta eteroarylazione dei chetoni rimangono da risolvere al fine di renderlo un approccio generale. In primo luogo, gli eteroatomi tendono a coordinarsi al catalizzatore metallico di transizione e causare avvelenamento da catalizzatore14,15. In secondo luogo, la z-H nel prodotto mono(etero)arylation è più acida di quelle nel materiale di partenza. Pertanto, tende a reagire ulteriormente per rendere i prodotti indesiderati (bishetero)arylation o (multietero)Arylation. In terzo luogo, composti carbonili spesso hanno un costo inferiore rispetto ai composti eteroari, quindi è pratico utilizzare composti carbonili in eccesso per guidare la reazione al completamento. Tuttavia, l’eccesso di composti carbonilici spesso causava l’autocondensazione, un problema frequentemente incontrato nella transizione con il metallo catalizzato , di composti carbonili.
In questa relazione, descriviamo il nostro recente studio sull’eteroarylazione diretta dei chetoni utilizzando un protocollo di reazione assistita da microonde. Per affrontare la prima sfida, sono stati utilizzati avvelenamento da catalizzatore discusso in precedenza, coordinando fortemente e legandosi sterically-ostacolati per ridurre al minimo l’avvelenamento da catalizzatore da eteroatomi. Si prevedeva anche che i ligandi ingombranti rallentassero le reazioni laterali come (bishetero)arylation o (multihetero)arylation16,17, la seconda sfida di cui sopra. Per minimizzare l’effetto della terza sfida, la formazione dei prodotti lato auto-condensazione chetoni, più di 2 equivalenti di base è stato impiegato per convertire i chetoni ai corrispondenti enotoramenti. Il lungo tempo di reazione e l’alta temperatura di reazione, insieme alle sfide specificamente associate all’eteroarylazione diretta dei chetoni, lo rendono un candidato adatto per la ricerca di sintesi organica a microonde.
Protocol
Representative Results
Discussion
La metodologia qui descritta è stata sviluppata per accedere a preziosi elementi costitutivi della sintesi – composti eteroari. Rispetto alle precedenti relazioni di letteratura sull’eteroarylation, la scelta di questo attuale sistema catalitico ha mostrato diversi vantaggi significativi. In primo luogo, evita l’uso di gruppi di protezione, l’isolamento degli intermedi reattivi, il requisito di stoichiometria dei catalizzatori e i tempi di reazione estesi11,17…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Il riconoscimento viene fatto ai donatori dell’American Chemical Society Petroleum Research Fund per il sostegno di questa ricerca (PRF 54968-UR1). Questo lavoro è stato sostenuto anche dalla National Science Foundation (CHE-1760393). Ringraziamo con gratitudine il Centro NKU per l’integrazione di scienza e matematica, il programma di ricerca internazionale NKU-STEM e il Dipartimento di Chimica e Biochimica per il sostegno finanziario e logistico. Ringraziamo anche il Laboratorio di Spettrometria di Massa della Scuola di Scienze Chimiche presso l’Università dell’Illinois a Urbana-Champaign per aver ottenuto i dati HRMS.
Materials
| Chloroform-d (99.8+% atome D) | Acros Organics | AC209561000 | contains 0.03 v/v% TMS |
| CombiFlash Rf Flash Chromatography system | Teledyne Isco | automated flash chromatography system | |
| CombiFlash Solid load catridges (5 gram) | Teledyne Isco | 69-3873-235 | disposable |
| CombiFlash prepacked column (4g) | Teledyne Isco | 69-2203-304 | RediSep Rf silica 40-60 um, disposable |
| Microwave Reactor – Multiwave Pro | Anton Paar | 108041 | Microwave Reactor |
| Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5 | Anton Paar | 79114 | for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24 |
| Microwave reaction vials | Wheaton® glass | 224882 | disposible, 13-425, 15×46 mm, reaction solution 0.3 – 3.0 mL, working pressure 20 bar |
| Microwave reaction vial seals, set | Anton Paar | 41186 | made of Teflon; disposable |
| Microwave reaction vial screw cap | Anton Paar | 41188 | made of PEEK; forever reusable |
| Microwave reaction vial stirring bar | CTechGlass | S00001-0000 | Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5) |
| NaOtBu | Sigma-Aldrich | 703788 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer | Joel | 500 MHz spectrometer | |
| Silica gel | Teledyne Isco | 605394478 | 40-60 microns, 60 angstroms |
| Toluene | Sigma-Aldrich | 244511 | vigorously purged with argon for 2 h before use |
| XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst | STREM | 46-0327 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| various ketones | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation | |
| various heteroaryl halides | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation |
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