遷移金属触媒を用いたケトンのマイクロ波アシスト直接ヘテロリル化
Summary
ヘテロアリル化合物は、有機合成、薬用化学および生物学的化学に利用される重要な分子である。パラジウム触媒を用いたマイクロ波アシストヘテロリル化は、ケトン基質に直接ヘテアロイル部分を取り付ける迅速かつ効率的な方法を提供します。
Abstract
ヘテロロイル化は、有機分子にヘテロロイル断片を導入します。遷移金属触媒によるアリル化に関して報告された多数の利用可能な反応にもかかわらず、直接ヘテロリル化に関する文献はほとんどありません。窒素、硫黄、酸素などのヘテロ原子の存在は、多くの場合、触媒中毒、製品分解および残りの部分のためにヘテロローリル化を困難な研究分野にします。このプロトコルは、マイクロ波照射下でのケトンの高効率直接α-C(sp3)ヘテロリル化を詳述する。ヘテアロリル化を成功させるための重要な要因は、XPhos Palladacycle Gen.4触媒、副反応を抑制するための過剰な塩基、およびマイクロ波照射下の密閉反応バイアルで達成された高温および圧力を含む。この方法で調製したヘテアロリル化化合物は、プロトン核磁気共鳴分光法(1HNMR)、炭素核磁気共鳴分光法(13CNMR)および高分解能質量分析法(HRMS)によって十分に特徴付けられた。この方法論は、シリルエノールエーテルなどの中間体の調製を排除することによって、広範な基質範囲、迅速な反応時間、より環境に優しい手順および操作の容易さを含む文献の判例に対していくつかの利点を有する。このプロトコルの可能な用途には、生物学的に活性な小分子の発見のための多様性指向の合成、新しい遷移金属触媒系のための天然物の調製のためのドミノ合成およびリガンド開発が含まれるが、これらに限定されない。
Introduction
マイクロ波はイオン伝導または二極偏光を介して材料と相互作用し、迅速かつ均質な加熱を提供します。マイクロ波支援有機反応は、1986年の急速な有機合成の最初の報告の後、研究所で人気を集めています。マイクロ波加熱の正確な性質は明らかではなく、「非熱的」マイクロ波効果の存在は依然として議論されているが、マイクロ波補助有機反応に対する有意な速度の向上が観察され、2が報告されている。通常、数時間または数日かかる遅い反応は、マイクロ波照射3、4、5、6の下で数分以内に完了することが報告されている。放射能の放射や立体的に妨げられていた部位の構築など、高い活性化エネルギーを必要とする難しい有機反応は、反応収率及び純度7の向上を伴うマイクロ波照射下で成功すると報告された。溶媒を含まない反応やドミノ反応などの他の機能と組み合わせることで、マイクロ波アシスト有機合成は、環境に優しい反応の設計において比類のない利点を提供します。
広く研究されているそのアリー化等価物とは異なり、ヘテロロイル化は、特にカルボニル化合物のα-C(sp3)上で、文献8、9、10ではほとんど報告されていない。また、カルボニル化合物のα-ヘテロリル化の報告は数少ないが、触媒の化学量論量、狭い基質範囲、反応中間体11、12、13の単離などの大きな限界があった。ケトンの直接α-ヘテロリル化には、一般的なアプローチにするために解決する必要があるいくつかの課題があります。まず、ヘテロ原子は遷移金属触媒に合体し、触媒中毒を引き起こす傾向がある14,15。第2に、モノ(ヘテロ)アリル化物中のα-Hは出発原料のものよりも酸性である。したがって、望ましくない(ビシェテロ)アリルレーションまたは(マルチヘテロ)アリル化製品を作るためにさらに反応する傾向がある。第3に、カルボニル化合物はヘテアロイル化合物よりも低コストであることが多いため、過剰なカルボニル化合物を使用して反応を完成させるのが現実的である。しかしながら、過剰なカルボニル化合物は自己凝縮を引き起こすことが多く、カルボニル化合物の遷移金属触媒α-ヘテロリル化においてしばしば遭遇する問題である。
本稿では、マイクロ波支援反応プロトコルを用いたケトンの直接α-C(sp3)ヘテロリル化に関する最近の研究について述べた。第1の課題に対処するために、上記で論じた触媒中毒は、強く配位し、三体ヒンダードリガンドを用いて、ヘテロ原子による触媒中毒を最小限に抑えた。嵩高いリガンドはまた、(ビシェテロ)アリル化または(マルチヘテロ)アリル化16、17、上記の第2の課題のような副反応を遅くすることが期待された。第3の課題の影響を最小限に抑えるために、ケトン自己凝縮側製品の形成により、2以上の塩基を使用してケトンを対応するエノレートに変換した。反応時間が長く、反応温度が高く、ケトンの直接α-C(sp3)ヘタロリル化に関連する課題とともに、マイクロ波支援有機合成研究に適した候補となる。
Protocol
Representative Results
Discussion
本明細書に記載された方法論は、貴重な合成ビルディングブロックであるヘテロリル化合物にアクセスするために開発された。ヘテロリル化に関する文献報告と比較して、この現在の触媒系の選択はいくつかの重要な利点を示した。まず、保護基の使用を回避し、反応性中間体の単離、触媒の化学量論的要件、及び延長反応時間11、17を回避する。?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
この研究を支援するために、米国化学会石油研究基金の寄付者に謝辞が行われます(PRF# 54968-UR1)。この研究は、国立科学財団(CHE-1760393)によっても支援されました。我々は、NKU科学数学統合センター、NKU-STEM国際研究プログラム、化学・生化学専攻の財務・物流支援に感謝します。また、イリノイ大学アーバナ・シャンペーン校の化学科学部質量分析研究所がHRMSデータを取得してくれたことに感謝します。
Materials
| Chloroform-d (99.8+% atome D) | Acros Organics | AC209561000 | contains 0.03 v/v% TMS |
| CombiFlash Rf Flash Chromatography system | Teledyne Isco | automated flash chromatography system | |
| CombiFlash Solid load catridges (5 gram) | Teledyne Isco | 69-3873-235 | disposable |
| CombiFlash prepacked column (4g) | Teledyne Isco | 69-2203-304 | RediSep Rf silica 40-60 um, disposable |
| Microwave Reactor – Multiwave Pro | Anton Paar | 108041 | Microwave Reactor |
| Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5 | Anton Paar | 79114 | for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24 |
| Microwave reaction vials | Wheaton® glass | 224882 | disposible, 13-425, 15×46 mm, reaction solution 0.3 – 3.0 mL, working pressure 20 bar |
| Microwave reaction vial seals, set | Anton Paar | 41186 | made of Teflon; disposable |
| Microwave reaction vial screw cap | Anton Paar | 41188 | made of PEEK; forever reusable |
| Microwave reaction vial stirring bar | CTechGlass | S00001-0000 | Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5) |
| NaOtBu | Sigma-Aldrich | 703788 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer | Joel | 500 MHz spectrometer | |
| Silica gel | Teledyne Isco | 605394478 | 40-60 microns, 60 angstroms |
| Toluene | Sigma-Aldrich | 244511 | vigorously purged with argon for 2 h before use |
| XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst | STREM | 46-0327 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| various ketones | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation | |
| various heteroaryl halides | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation |
References
- Gedye, R. The use of microwave ovens for rapid organic synthesis. Tetrahedron Letters. 27 (3), 279-282 (1986).
- Garbacia, S., Desai, B., Lavastre, O., Kappe, C. O. Microwave-Assisted Ring-Closing Metathesis Revisited. On the Question of the Nonthermal Microwave Effect. The Journal of Organic Chemistry. 68 (23), 9136-9139 (2003).
- Amato, E., et al. Investigation of fluorinated and bifunctionalized 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) aromatase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 22 (1), 126-134 (2014).
- Bonfield, K., et al. Development of a new class of aromatase inhibitors: Design, synthesis and inhibitory activity of 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 20 (8), 2603-2613 (2012).
- Yılmaz, F., Mentese, E. A Rapid Protocol for the Synthesis of N-[2-(alkyl/aryl)-4-phenyl-1Himidazol-1-yl] benzamides via Microwave Technique. Current Microwave Chemistry. 1 (1), 47-51 (2014).
- Xia, Y., Chen, L. Y., Lv, S., Sun, Z., Wang, B. Microwave-Assisted or Cu-NHC-Catalyzed Cycloaddition of Azido-Disubstituted Alkynes: Bifurcation of Reaction Pathways. The Journal of Organic Chemistry. 79 (20), 9818-9825 (2014).
- Lei, C., Jin, X., Zhou, J. S. Palladium-Catalyzed Heteroarylation and Concomitant ortho-Alkylation of Aryl Iodides. Angewandte Chemie International Edition. 54 (45), 13397-13400 (2015).
- Muratake, H., Hayakawa, A., Nataume, M. A Novel Phenol-Forming Reaction for Preparation of Benzene, Furan, and Thiophene Analogs of CC-1065/Duocarmycin Pharmacophores. Tetrahedron Letters. 38 (43), 7577 (1997).
- Viciu, M. S., Germaneau, R. F., Nolan, S. P. Well-Defined, Air-Stable (NHC)Pd(Allyl)Cl (NHC=N-Heterocyclic Carbene) Catalysts for the Arylation of Ketones. Organic Letters. 23 (4), 4053-4056 (2002).
- Biscoe, M. R., Buchwald, S. L. Selective Monoarylation of Acetate Esters and Aryl Methyl Ketones Using Aryl Chlorides. Organic Letters. 11 (8), 1773-1775 (2009).
- Chobanian, H. R., Liu, P., Chioda, M. D., Guo, Y., Lin, L. S. A facile, microwave-assisted, palladium-catalyzed arylation of acetone. Tetrahedron Letters. 48 (7), 1213-1216 (2007).
- Amat, M., Hadida, S., Pshenichnyi, G., Bosch, J. Palladium(0)-Catalyzed Heteroarylation of 2- and 3-Indolylzinc Derivatives. An Efficient General Method for the Preparation of (2-Pyridyl)indoles and Their Application to Indole Alkaloid Synthesis. The Journal of Organic Chemistry. 62 (10), 3158-3175 (1997).
- Tennant, G. J., Wallis, C. W., Weaver C, G. Synthesis of the first examples of the imidazo[4,5-c]isoxazole ring system. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions. 1, 817-826 (1999).
- Spergel, S. H., Okoro, D. R., Pitts, W. One-Pot Synthesis of Azaindoles via Palladium-Catalyzed α-Heteroarylation of Ketone Enolates. The Journal of Organic Chemistry. 75 (15), 5316-5319 (2010).
- Jiang, Y., Liang, G., Zhang, C., Loh, T. P. Palladium-Catalyzed C-S Bond Formation of Stable Enamines with Arene/Alkanethiols: Highly Regioselective Synthesis of β-Amino Sulfides. European Journal of Organic Chemistry. 2016 (20), 3326-3330 (2016).
- King, S. M., Buchwald, S. L. Development of a Method for the N-Arylation of Amino Acid Esters with Aryl Triflates. Organic Letters. 18 (16), 4128-4131 (2016).
- Ge, S., Hartwig, J. F. Nickel-catalyzed asymmetric alpha-arylation and heteroarylation of ketones with chloroarenes: effect of halide on selectivity, oxidation state, and room-temperature reactions. The Journal of the American Chemical Society. 133 (41), 16330-16333 (2011).
- Quillen, A., et al. Palladium-Catalyzed Direct α-C(sp3) Heteroarylation of Ketones under Microwave Irradiation. The Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7652-7663 (2019).
- Kremsner, J. M., Kappe, C. O. Silicon Carbide Passive Heating Elements in Microwave-Assisted Organic Synthesis – SI. The Journal of Organic Chemistry. 71 (12), 4651-4658 (2006).
- Erythropel, H. C., et al. The Green ChemisTREE: 20 years after taking root with the 12 principles. Green Chemistry. 20 (9), 1929-1961 (2018).
- Barge, A., Tagliapietra, S., Tei, L., Cintas, P., Cravotto, G. Pd-catalyzed reactions promoted by ultrasound and/or microwave irradiation. Current Organic Chemistry. 12 (18), 1588-1612 (2008).
- Kimura, M., Mukai, R., Tanigawa, N., Tanaka, S., Tamaru, Y. Triethylborane as an efficient promoter for palladium-catalyzed allylation of active methylene compounds with allyl alcohols. Tetrahedron. 59 (39), 7767-7777 (2003).
