מיקרוגל בסיוע ישיר הטרולציה של Ketones באמצעות מתכת מעבר זרז
Summary
תרכובות הטרוקסיל הן מולקולות חשובות הנוצלו בסינתזה אורגנית, כימיה מרפא וביולוגית. מיקרוגל בסיוע הטרוקיציה באמצעות פלדיום זרז מספק שיטה מהירה ויעילה לצרף הטרוקסיל moieties ישירות כדי מצעים קטון.
Abstract
הטרוהלציה מציג שברי הטרוקסיל למולקולות אורגניות. למרות התגובות הרבות הזמינות שדווחו לקילציה באמצעות הזרז מתכות מעבר, הספרות על הטרוזילציה ישירה היא נדירה. נוכחותם של הטרואטומים כגון חנקן, גופרית וחמצן לעתים קרובות להפוך הטרוקטלציה שדה מחקר מאתגר בשל הרעלת זרז, פירוק המוצר והשאר. פרוטוקול זה מפרט את הטרוקטלציה של הקטונים הישירים במיקרוגל. גורמי מפתח להטרוקיציה מוצלחת כוללים את השימוש ב-XPhos Palladacycle קל האלוף 4 זרז, בסיס עודף כדי לדכא תופעות לוואי ואת הטמפרטורה הגבוהה והלחץ שהושגו במבחנה תגובה אטומה תחת הקרנה מיקרוגל. תרכובות הטרוהלציה שהוכנו על ידי שיטה זו האופיינים במלואו על ידי ספקטרוסקופיית תהודה מגנטית גרעינית (1H nmr), ספקטרוסקופיית תהודה מגנטית גרעינית (13C nmr) ו ברזולוציה גבוהה ספקטרומטר מסה (hrms). למתודולוגיה זו יש מספר יתרונות על פני תקדימים מספרות, כולל היקף מצע רחב, זמן תגובה מהיר, הליך ירוק יותר ופשטות תפעולית על-ידי ביטול הכנת הintermediates כגון האתר silyl אנול. יישומים אפשריים עבור פרוטוקול זה כוללים, אך אינם מוגבלים, גיוון מונחה סינתזה לגילוי של מולקולות ביולוגית פעילים קטנים, סינתזה הדומינו להכנת מוצרים טבעיים, ליגנד פיתוח עבור מערכות מתכת קטליטי מעבר חדש.
Introduction
מיקרוגלים מתקשרים עם חומרים באמצעות הולכה יונית או דיפולריזציה על מנת לספק חימום מהיר והומוגנית. מיקרוגל בסיוע אורגני תגובות זכו הפופולריות הגוברת במעבדות מחקר לאחר הדוח הראשון עבור סינתזה אורגנית מהירה 19861. למרות שהטבע המדויק של החימום במיקרוגל אינו ברור וקיומו של אפקט מיקרוגל “לא-תרמי” עדיין מתנהל בדיון, שיפורים משמעותיים בקצב של תגובות אורגניות במיקרוגל נצפו ודיווחו על2. תגובות איטיות כי בדרך כלל לקחת שעות או ימים לסיים דווחו להסתיים בתוך דקות תחתהקרנהמיקרוגל 3,4,5,6. תגובות אורגניות קשות הדורשות אנרגיה הפעלה גבוהה כגון מחזוריות ובניית אתרים מעכבת באופן שולי דווחו להצליח תחת הקרנה מיקרוגל עם תשואות תגובה משופרת וטוהר7. בשילוב עם תכונות אחרות כגון תגובות ממס חינם ותגובות הדומינו, סינתזה אורגנית בסיוע מיקרוגל מציע יתרונות ללא תחרות בעיצוב של תגובות ידידותיות לסביבה.
שלא כמו המקבילה שלה, אשר נחקרו באופן נרחב, הטרוללציה, במיוחד על α-C (sp3) של תרכובות קרבונל, דווח לעתים נדירות בספרות8,9,10. דוחות הספרות המעטים של α-הטרוללציה של תרכובות קרבוניל היו מגבלות גדולות כגון כמות סטויכמטרי של זרזים, היקף מצע צר, ובידוד של התגובה intermediates11,12,13. ישנם מספר אתגרים לגבי הטרוקיציה הישירה של הקטונים שנותרו להיפתר על מנת להפוך אותה לגישה כללית. ראשון, הטרוטומים נוטים לתאם זרז מעבר מתכת ולגרום הרעלת זרז14,15. שנית, ה-α-H במוצר ההטרוסקסואל (מונו) הוא חומצי יותר מאלה שבחומר ההתחלתי. לפיכך, הוא נוטה להגיב עוד יותר כדי להפוך את המוצרים הבלתי רצויים (bisheארטרו) או (הטרוסקסואל) מוצרים. שלישית, תרכובות קרבונקסיל לעיתים קרובות יש עלות נמוכה יותר מאשר הטרולקסיל תרכובות, כך שימושי להשתמש תרכובות פחמן עודף כדי לכונן את התגובה להשלמת. עם זאת, תרכובות קרבונל פחמן עודף לעתים קרובות לגרום לעיבוי עצמי, בעיה נתקל לעתים קרובות במעבר מתכת-לזרז α-הטרולציה של תרכובות קרבונקסיל.
בדו ח זה אנו מתארים את המחקר האחרון שלנו על הטרוקטלציה של הקטונים הישירים בעזרת מיקרוגל בעזרת פרוטוקול תגובה. כדי להתמודד עם האתגר הראשון, הרעלת זרז שנדונו לעיל, מאוד תיאום ומפריע באופן שולי ליגנדס היו מנוצלים כדי למזער את הרעלת הזרז על ידי הטרוטומים. ליגפות היו צפויות גם להאט את התגובות הצדדיות כגון הקייון (ביוארטרו) או הקיקיציה16,17, האתגר השני שהוזכר לעיל. כדי למזער את ההשפעה של האתגר השלישי, היווצרות של קטון לעיבוי מוצרי צד, יותר 2 המקבילה של הבסיס היה מועסק כדי להמיר קטונים המתאימים שלהם. זמן תגובה ארוך וטמפרטורה תגובה גבוהה, יחד עם האתגרים הקשורים במיוחד עם הטרולציה ישירה-C (sp3) של ketones, להפוך אותו מועמד מתאים למחקר בסיוע אורגני מיקרוגל סינתזה.
Protocol
Representative Results
Discussion
המתודולוגיה המתוארת במסמך זה פותחה כדי לגשת בלוקים יקרי ערך בניין הסינתזה – הטרוקסיל תרכובות. בהשוואה לדיווחים בספרות תקדים על הטרוהלציה, הבחירה של מערכת הקטליטי הנוכחית הראתה כמה יתרונות משמעותיים. ראשית, הוא מונע את השימוש בהגנה על קבוצות, הבידוד של intermediates תגובתי, הדרישה סטואיצ’ימטריה…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
האישור מיועד לתורמים של החברה האמריקנית כימית האגודה לחקר הנפט לתמיכה של מחקר זה (PRF 54968-UR1). עבודה זו נתמכת גם על ידי הקרן הלאומית למדעים (צ’ה-1760393). אנו מכירים בהכרת תודה את מרכז NKU לאינטגרציה של המדע והמתמטיקה, תוכנית המחקר הבינלאומי NKU-גבעול והמחלקה לכימיה וביוכימיה לתמיכה כספית ולוגיסטית. אנו מודים גם לבית הספר למדעי הכימיה מעבדת ספקטרומטר המסה באוניברסיטת אילינוי באורבנה-שמפיין לקבלת נתונים HRMS.
Materials
| Chloroform-d (99.8+% atome D) | Acros Organics | AC209561000 | contains 0.03 v/v% TMS |
| CombiFlash Rf Flash Chromatography system | Teledyne Isco | automated flash chromatography system | |
| CombiFlash Solid load catridges (5 gram) | Teledyne Isco | 69-3873-235 | disposable |
| CombiFlash prepacked column (4g) | Teledyne Isco | 69-2203-304 | RediSep Rf silica 40-60 um, disposable |
| Microwave Reactor – Multiwave Pro | Anton Paar | 108041 | Microwave Reactor |
| Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5 | Anton Paar | 79114 | for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24 |
| Microwave reaction vials | Wheaton® glass | 224882 | disposible, 13-425, 15×46 mm, reaction solution 0.3 – 3.0 mL, working pressure 20 bar |
| Microwave reaction vial seals, set | Anton Paar | 41186 | made of Teflon; disposable |
| Microwave reaction vial screw cap | Anton Paar | 41188 | made of PEEK; forever reusable |
| Microwave reaction vial stirring bar | CTechGlass | S00001-0000 | Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5) |
| NaOtBu | Sigma-Aldrich | 703788 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer | Joel | 500 MHz spectrometer | |
| Silica gel | Teledyne Isco | 605394478 | 40-60 microns, 60 angstroms |
| Toluene | Sigma-Aldrich | 244511 | vigorously purged with argon for 2 h before use |
| XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst | STREM | 46-0327 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| various ketones | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation | |
| various heteroaryl halides | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation |
References
- Gedye, R. The use of microwave ovens for rapid organic synthesis. Tetrahedron Letters. 27 (3), 279-282 (1986).
- Garbacia, S., Desai, B., Lavastre, O., Kappe, C. O. Microwave-Assisted Ring-Closing Metathesis Revisited. On the Question of the Nonthermal Microwave Effect. The Journal of Organic Chemistry. 68 (23), 9136-9139 (2003).
- Amato, E., et al. Investigation of fluorinated and bifunctionalized 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) aromatase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 22 (1), 126-134 (2014).
- Bonfield, K., et al. Development of a new class of aromatase inhibitors: Design, synthesis and inhibitory activity of 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 20 (8), 2603-2613 (2012).
- Yılmaz, F., Mentese, E. A Rapid Protocol for the Synthesis of N-[2-(alkyl/aryl)-4-phenyl-1Himidazol-1-yl] benzamides via Microwave Technique. Current Microwave Chemistry. 1 (1), 47-51 (2014).
- Xia, Y., Chen, L. Y., Lv, S., Sun, Z., Wang, B. Microwave-Assisted or Cu-NHC-Catalyzed Cycloaddition of Azido-Disubstituted Alkynes: Bifurcation of Reaction Pathways. The Journal of Organic Chemistry. 79 (20), 9818-9825 (2014).
- Lei, C., Jin, X., Zhou, J. S. Palladium-Catalyzed Heteroarylation and Concomitant ortho-Alkylation of Aryl Iodides. Angewandte Chemie International Edition. 54 (45), 13397-13400 (2015).
- Muratake, H., Hayakawa, A., Nataume, M. A Novel Phenol-Forming Reaction for Preparation of Benzene, Furan, and Thiophene Analogs of CC-1065/Duocarmycin Pharmacophores. Tetrahedron Letters. 38 (43), 7577 (1997).
- Viciu, M. S., Germaneau, R. F., Nolan, S. P. Well-Defined, Air-Stable (NHC)Pd(Allyl)Cl (NHC=N-Heterocyclic Carbene) Catalysts for the Arylation of Ketones. Organic Letters. 23 (4), 4053-4056 (2002).
- Biscoe, M. R., Buchwald, S. L. Selective Monoarylation of Acetate Esters and Aryl Methyl Ketones Using Aryl Chlorides. Organic Letters. 11 (8), 1773-1775 (2009).
- Chobanian, H. R., Liu, P., Chioda, M. D., Guo, Y., Lin, L. S. A facile, microwave-assisted, palladium-catalyzed arylation of acetone. Tetrahedron Letters. 48 (7), 1213-1216 (2007).
- Amat, M., Hadida, S., Pshenichnyi, G., Bosch, J. Palladium(0)-Catalyzed Heteroarylation of 2- and 3-Indolylzinc Derivatives. An Efficient General Method for the Preparation of (2-Pyridyl)indoles and Their Application to Indole Alkaloid Synthesis. The Journal of Organic Chemistry. 62 (10), 3158-3175 (1997).
- Tennant, G. J., Wallis, C. W., Weaver C, G. Synthesis of the first examples of the imidazo[4,5-c]isoxazole ring system. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions. 1, 817-826 (1999).
- Spergel, S. H., Okoro, D. R., Pitts, W. One-Pot Synthesis of Azaindoles via Palladium-Catalyzed α-Heteroarylation of Ketone Enolates. The Journal of Organic Chemistry. 75 (15), 5316-5319 (2010).
- Jiang, Y., Liang, G., Zhang, C., Loh, T. P. Palladium-Catalyzed C-S Bond Formation of Stable Enamines with Arene/Alkanethiols: Highly Regioselective Synthesis of β-Amino Sulfides. European Journal of Organic Chemistry. 2016 (20), 3326-3330 (2016).
- King, S. M., Buchwald, S. L. Development of a Method for the N-Arylation of Amino Acid Esters with Aryl Triflates. Organic Letters. 18 (16), 4128-4131 (2016).
- Ge, S., Hartwig, J. F. Nickel-catalyzed asymmetric alpha-arylation and heteroarylation of ketones with chloroarenes: effect of halide on selectivity, oxidation state, and room-temperature reactions. The Journal of the American Chemical Society. 133 (41), 16330-16333 (2011).
- Quillen, A., et al. Palladium-Catalyzed Direct α-C(sp3) Heteroarylation of Ketones under Microwave Irradiation. The Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7652-7663 (2019).
- Kremsner, J. M., Kappe, C. O. Silicon Carbide Passive Heating Elements in Microwave-Assisted Organic Synthesis – SI. The Journal of Organic Chemistry. 71 (12), 4651-4658 (2006).
- Erythropel, H. C., et al. The Green ChemisTREE: 20 years after taking root with the 12 principles. Green Chemistry. 20 (9), 1929-1961 (2018).
- Barge, A., Tagliapietra, S., Tei, L., Cintas, P., Cravotto, G. Pd-catalyzed reactions promoted by ultrasound and/or microwave irradiation. Current Organic Chemistry. 12 (18), 1588-1612 (2008).
- Kimura, M., Mukai, R., Tanigawa, N., Tanaka, S., Tamaru, Y. Triethylborane as an efficient promoter for palladium-catalyzed allylation of active methylene compounds with allyl alcohols. Tetrahedron. 59 (39), 7767-7777 (2003).
