Geçiş Metal Kataliz Kullanarak Ketonların Mikrodalga Destekli Doğrudan Heteroarylasyon
Summary
Heteroaryl bileşikler organik sentez, tıbbi ve biyolojik kimyada kullanılan önemli moleküllerdir. Paladyum kataliz kullanılarak mikrodalga destekli heteroarylasyon, heteroaryl moieties’i doğrudan keton substratlarına bağlamak için hızlı ve etkili bir yöntem sağlar.
Abstract
Heteroarylasyon organik moleküllere heteroaryl parçaları tanır. Geçiş metal kataliz yoluyla arylasyon için bildirilen çok sayıda mevcut reaksiyonlara rağmen, doğrudan heteroarylasyon literatürü azdır. Azot, kükürt ve oksijen gibi heteroatomların varlığı genellikle heteroarylasyon katalizör zehirlenmesi, ürün ayrışması ve geri kalanı nedeniyle zorlu bir araştırma alanı olun. Bu protokol, mikrodalga ışınlama altında ketonların yüksek verimli doğrudan α-C(sp3) heteroarylasyonunu ayrıntılarıyla anlatır. Başarılı heteroarylasyon için önemli faktörler XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst kullanımı, yan reaksiyonları bastırmak için aşırı taban ve mikrodalga ışınlama altında kapalı bir reaksiyon şişe elde edilen yüksek sıcaklık ve basınç. Bu yöntemle hazırlanan heteroarylasyon bileşikleri proton nükleer manyetik rezonans spektroskopisi(1H NMR), karbon nükleer manyetik rezonans spektroskopisi(13C NMR) ve yüksek çözünürlüklü kütle spektrometresi (HRMS) ile tam olarak karakterize edildi. Bu metodoloji, silil enol eter gibi ara ların hazırlanmasını ortadan kaldırarak geniş substrat kapsamı, hızlı tepki süresi, daha yeşil prosedür ve operasyonel sadelik gibi literatür emsallerine göre çeşitli avantajlara sahiptir. Bu protokol için olası uygulamalar, biyolojik olarak aktif küçük moleküllerin keşfi için çeşitlilik odaklı sentez, doğal ürünlerin hazırlanması için domino sentezi ve yeni geçiş metal katalitik sistemleri için ligand gelişimi içerir, ancak bunlarla sınırlı değildir.
Introduction
Mikrodalgalar, hızlı ve homojen ısıtma sağlamak için iyonik iletim veya dipolar polarizasyon yoluyla malzemelerle etkileşime geçerler. Mikrodalga destekli organik reaksiyonlar 1986 yılında hızlı organik sentez için ilk rapor sonra araştırma laboratuvarlarında artan popülerlik kazanmıştır1. Mikrodalga ısıtma tam doğası açık değildir ve bir “termal olmayan” mikrodalga etkisi varlığı hala tartışma altında olmasına rağmen, mikrodalga destekli organik reaksiyonlar için önemli oranda geliştirmeler gözlenmiştir ve bildirilmiştir2. Normalde bitirmek için saat veya gün sürer durgun reaksiyonlar mikrodalga ışınlama altında dakika içinde tamamlandığı bildirilmiştir3,4,5,6. Döngüselleştirmeler ve sterik olarak engellenmiş alanların inşası gibi yüksek aktivasyon enerjisi gerektiren zor organik reaksiyonların, geliştirilmiş reaksiyon verimleri ve saflık ile mikrodalga ışınlama altında başarılı olduğu bildirilmiştir7. Solventsiz reaksiyonlar ve domino reaksiyonları gibi diğer özelliklerle birlikte, mikrodalga destekli organik sentez, çevre dostu reaksiyonların tasarımında benzersiz avantajlar sunar.
Yaygın olarak incelenen arylasyon eşdeğerinin aksine, heteroarylasyon, özellikle karbonil bileşiklerinin α-C(sp3) üzerinde, literatürde nadiren bildirilmiştir8,9,10. Karbonil bileşiklerinin α-heteroarylasyon birkaç literatür raporları katalizörler, dar substrat kapsamı bir stokiyometrik miktarı ve reaksiyon ara izolasyon11,12,13gibi büyük sınırlamalar vardı. Ketonların doğrudan α-heteroarylasyonunun, genel bir yaklaşım haline getirmek için çözülmesi gereken çeşitli zorluklar vardır. İlk olarak, heteroatomlar geçiş metal katalizör koordine etmek eğilimindedir ve katalizör zehirlenmesineden14,15. İkinci olarak, mono(hetero)arylation ürünündeki α-H başlangıç materyalindekilerden daha asidiktir. Böylece, istenmeyen (bishetero)arylation veya (multihetero) arylation ürünleri yapmak için daha fazla tepki eğilimindedir. Üçüncü olarak, karbonil bileşikleri genellikle heteroaryl bileşikler daha düşük bir maliyet var, bu yüzden tamamlanması için reaksiyon sürücü aşırı karbonil bileşikleri kullanmak pratiktir. Ancak, aşırı karbonil bileşikleri genellikle kendi kendine yoğuşma neden olur, karbonil bileşiklerin geçiş metal katalize α-heteroarylasyon sık karşılaşılan bir sorun.
Bu çalışmada, mikrodalga destekli reaksiyon protokolü kullanılarak ketonların doğrudan α-C(sp3) heteroarylasyonları üzerine yaptığımız son çalışma açıklanmıştır. İlk sorunu ele almak için, yukarıda tartışılan katalizör zehirlenmesi, güçlü koordine ve sterik engelli ligandlar heteroatomlar tarafından katalizör zehirlenmesi en aza indirmek için kullanılmıştır. Hantal ligandların da (bishetero)arylation veya (multihetero)arylation16,17, yukarıda bahsedilen ikinci sorun gibi yan reaksiyonları yavaşlatması bekleniyordu. Üçüncü mücadelenin etkisini en aza indirmek için keton kendinden yoğuşma yan ürünlerinin oluşumu, ketonların karşılık gelen enolates’e dönüştürülmesi için 2’den fazla baz eşdeğeri kullanılmıştır. Uzun reaksiyon süresi ve yüksek reaksiyon sıcaklığı, özellikle doğrudan α-C(sp3) ketonların heteroarylasyonile ilişkili zorluklarla birlikte, onu mikrodalga destekli organik sentez araştırmaları için uygun bir aday haline getirmelidir.
Protocol
Representative Results
Discussion
Burada açıklanan metodoloji değerli sentez yapı taşlarına erişmek için geliştirilmiştir – heteroaryl bileşikler. Heteroarylasyon ile ilgili emsal literatür raporlarıile karşılaştırıldığında, bu mevcut katalitik sistemin seçimi birçok önemli avantaj göstermiştir. İlk olarak, koruma gruplarının kullanımı önler, reaktif ara izolasyon, katalizörlerin stokiyometri gereksinimi, ve genişletilmiş reaksiyon süreleri11,17. İkincisi, S…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Bu araştırmayı desteklemek için Amerikan Kimya Derneği Petrol Araştırma Fonu’nun bağışçılarına onay verilir (PRF# 54968-UR1). Bu çalışma Ulusal Bilim Vakfı (CHE-1760393) tarafından da desteklenmiştir. NKU Bilim ve Matematik Entegrasyon Merkezi, NKU-STEM Uluslararası Araştırma Programı ve Kimya ve Biyokimya Bölümü’ne finansal ve lojistik destek için teşekkür ederiz. Ayrıca Urbana-Champaign Illinois Üniversitesi Kimyasal Bilimler Kütle Spektrometresi Laboratuvarı Okulu HRMS verileri elde için teşekkür ederiz.
Materials
| Chloroform-d (99.8+% atome D) | Acros Organics | AC209561000 | contains 0.03 v/v% TMS |
| CombiFlash Rf Flash Chromatography system | Teledyne Isco | automated flash chromatography system | |
| CombiFlash Solid load catridges (5 gram) | Teledyne Isco | 69-3873-235 | disposable |
| CombiFlash prepacked column (4g) | Teledyne Isco | 69-2203-304 | RediSep Rf silica 40-60 um, disposable |
| Microwave Reactor – Multiwave Pro | Anton Paar | 108041 | Microwave Reactor |
| Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5 | Anton Paar | 79114 | for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24 |
| Microwave reaction vials | Wheaton® glass | 224882 | disposible, 13-425, 15×46 mm, reaction solution 0.3 – 3.0 mL, working pressure 20 bar |
| Microwave reaction vial seals, set | Anton Paar | 41186 | made of Teflon; disposable |
| Microwave reaction vial screw cap | Anton Paar | 41188 | made of PEEK; forever reusable |
| Microwave reaction vial stirring bar | CTechGlass | S00001-0000 | Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5) |
| NaOtBu | Sigma-Aldrich | 703788 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer | Joel | 500 MHz spectrometer | |
| Silica gel | Teledyne Isco | 605394478 | 40-60 microns, 60 angstroms |
| Toluene | Sigma-Aldrich | 244511 | vigorously purged with argon for 2 h before use |
| XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst | STREM | 46-0327 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| various ketones | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation | |
| various heteroaryl halides | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation |
References
- Gedye, R. The use of microwave ovens for rapid organic synthesis. Tetrahedron Letters. 27 (3), 279-282 (1986).
- Garbacia, S., Desai, B., Lavastre, O., Kappe, C. O. Microwave-Assisted Ring-Closing Metathesis Revisited. On the Question of the Nonthermal Microwave Effect. The Journal of Organic Chemistry. 68 (23), 9136-9139 (2003).
- Amato, E., et al. Investigation of fluorinated and bifunctionalized 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) aromatase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 22 (1), 126-134 (2014).
- Bonfield, K., et al. Development of a new class of aromatase inhibitors: Design, synthesis and inhibitory activity of 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 20 (8), 2603-2613 (2012).
- Yılmaz, F., Mentese, E. A Rapid Protocol for the Synthesis of N-[2-(alkyl/aryl)-4-phenyl-1Himidazol-1-yl] benzamides via Microwave Technique. Current Microwave Chemistry. 1 (1), 47-51 (2014).
- Xia, Y., Chen, L. Y., Lv, S., Sun, Z., Wang, B. Microwave-Assisted or Cu-NHC-Catalyzed Cycloaddition of Azido-Disubstituted Alkynes: Bifurcation of Reaction Pathways. The Journal of Organic Chemistry. 79 (20), 9818-9825 (2014).
- Lei, C., Jin, X., Zhou, J. S. Palladium-Catalyzed Heteroarylation and Concomitant ortho-Alkylation of Aryl Iodides. Angewandte Chemie International Edition. 54 (45), 13397-13400 (2015).
- Muratake, H., Hayakawa, A., Nataume, M. A Novel Phenol-Forming Reaction for Preparation of Benzene, Furan, and Thiophene Analogs of CC-1065/Duocarmycin Pharmacophores. Tetrahedron Letters. 38 (43), 7577 (1997).
- Viciu, M. S., Germaneau, R. F., Nolan, S. P. Well-Defined, Air-Stable (NHC)Pd(Allyl)Cl (NHC=N-Heterocyclic Carbene) Catalysts for the Arylation of Ketones. Organic Letters. 23 (4), 4053-4056 (2002).
- Biscoe, M. R., Buchwald, S. L. Selective Monoarylation of Acetate Esters and Aryl Methyl Ketones Using Aryl Chlorides. Organic Letters. 11 (8), 1773-1775 (2009).
- Chobanian, H. R., Liu, P., Chioda, M. D., Guo, Y., Lin, L. S. A facile, microwave-assisted, palladium-catalyzed arylation of acetone. Tetrahedron Letters. 48 (7), 1213-1216 (2007).
- Amat, M., Hadida, S., Pshenichnyi, G., Bosch, J. Palladium(0)-Catalyzed Heteroarylation of 2- and 3-Indolylzinc Derivatives. An Efficient General Method for the Preparation of (2-Pyridyl)indoles and Their Application to Indole Alkaloid Synthesis. The Journal of Organic Chemistry. 62 (10), 3158-3175 (1997).
- Tennant, G. J., Wallis, C. W., Weaver C, G. Synthesis of the first examples of the imidazo[4,5-c]isoxazole ring system. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions. 1, 817-826 (1999).
- Spergel, S. H., Okoro, D. R., Pitts, W. One-Pot Synthesis of Azaindoles via Palladium-Catalyzed α-Heteroarylation of Ketone Enolates. The Journal of Organic Chemistry. 75 (15), 5316-5319 (2010).
- Jiang, Y., Liang, G., Zhang, C., Loh, T. P. Palladium-Catalyzed C-S Bond Formation of Stable Enamines with Arene/Alkanethiols: Highly Regioselective Synthesis of β-Amino Sulfides. European Journal of Organic Chemistry. 2016 (20), 3326-3330 (2016).
- King, S. M., Buchwald, S. L. Development of a Method for the N-Arylation of Amino Acid Esters with Aryl Triflates. Organic Letters. 18 (16), 4128-4131 (2016).
- Ge, S., Hartwig, J. F. Nickel-catalyzed asymmetric alpha-arylation and heteroarylation of ketones with chloroarenes: effect of halide on selectivity, oxidation state, and room-temperature reactions. The Journal of the American Chemical Society. 133 (41), 16330-16333 (2011).
- Quillen, A., et al. Palladium-Catalyzed Direct α-C(sp3) Heteroarylation of Ketones under Microwave Irradiation. The Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7652-7663 (2019).
- Kremsner, J. M., Kappe, C. O. Silicon Carbide Passive Heating Elements in Microwave-Assisted Organic Synthesis – SI. The Journal of Organic Chemistry. 71 (12), 4651-4658 (2006).
- Erythropel, H. C., et al. The Green ChemisTREE: 20 years after taking root with the 12 principles. Green Chemistry. 20 (9), 1929-1961 (2018).
- Barge, A., Tagliapietra, S., Tei, L., Cintas, P., Cravotto, G. Pd-catalyzed reactions promoted by ultrasound and/or microwave irradiation. Current Organic Chemistry. 12 (18), 1588-1612 (2008).
- Kimura, M., Mukai, R., Tanigawa, N., Tanaka, S., Tamaru, Y. Triethylborane as an efficient promoter for palladium-catalyzed allylation of active methylene compounds with allyl alcohols. Tetrahedron. 59 (39), 7767-7777 (2003).
