Una heterolación directa asistida por microondas de cetonas mediante la catálisis de metal de transición
Summary
Los compuestos heteroariloson son moléculas importantes utilizadas en la síntesis orgánica, química medicinal y biológica. Una heterolación asistida por microondas mediante catálisis de paladio proporciona un método rápido y eficiente para unir mitades heteroarilo directamente a los sustratos de cetona.
Abstract
Heteroarilación introduce fragmentos heteroarilos en moléculas orgánicas. A pesar de las numerosas reacciones disponibles reportadas para la arylación a través de la catálisis de metal de transición, la literatura sobre heteroarylación directa es escasa. La presencia de heteroátomos como nitrógeno, azufre y oxígeno a menudo hacen de la heteroarylación un campo de investigación desafiante debido a la intoxicación por catalizadores, la descomposición del producto y el resto. Este protocolo detalla una heterocilación directa de cetonas bajo irradiación por microondas altamente eficiente. Los factores clave para la heteroarylación exitosa incluyen el uso de XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst, el exceso de base para suprimir las reacciones secundarias y la alta temperatura y presión alcanzadas en un vial de reacción sellado bajo irradiación de microondas. Los compuestos de heteroariación preparados por este método se caracterizaron plenamente por espectroscopía de resonancia magnética nuclear de protones (1H NMR), espectroscopia de resonancia magnética nuclear de carbono (13C NMR) y espectrometría de masas de alta resolución (HRMS). Esta metodología tiene varias ventajas sobre los precedentes de la literatura, incluyendo amplio alcance del sustrato, tiempo de reacción rápida, procedimiento más verde y simplicidad operativa al eliminar la preparación de intermedios como el éter de silyl enol. Las posibles aplicaciones para este protocolo incluyen, pero no se limitan a, síntesis orientada a la diversidad para el descubrimiento de moléculas pequeñas biológicamente activas, síntesis de dominó para la preparación de productos naturales y desarrollo de ligandos para nuevos sistemas catalíticos metálicos de transición.
Introduction
Las microondas interactúan con los materiales a través de la conducción iónica o la polarización dipolar para proporcionar un calentamiento rápido y homogéneo. Las reacciones orgánicas asistidas por microondas han ganado cada vez más popularidad en los laboratorios de investigación después del primer informe de síntesis orgánica rápida en 19861. Aunque la naturaleza exacta de la calefacción por microondas no está clara y la existencia de un efecto de microondas “no térmico” todavía está en debate, se han observado mejoras significativas de la tasa para las reacciones orgánicas asistidas por microondas y se han notificado2. Se han notificado reacciones lentas que normalmente tardan horas o días en terminar y se han completado en cuestión de minutos bajo la irradiación de microondas3,4,5,6. Se informó que las reacciones orgánicas difíciles que requieren una alta energía de activación, como las ciclaciones y la construcción de sitios con obstáculos esterilizados, tuvieron éxito bajo irradiación de microondas con mejores rendimientos de reacción y pureza7. En combinación con otras características como las reacciones sin disolventes y las reacciones dominó, la síntesis orgánica asistida por microondas ofrece ventajas sin igual en el diseño de reacciones ecológicas.
A diferencia de su equivalente de arylación, que ha sido ampliamente estudiado, la heteroarylación, especialmente en el c(sp3) de compuestos de carbonilo, rara vez se ha reportado en la literatura8,9,10. Los pocos informes bibliográficos de la heteroarylación de compuestos carbonilo tenían grandes limitaciones, como una cantidad estequiométrica de catalizadores, un estrecho alcance del sustrato y el aislamiento de los intermedios de reacción11,12,13. Hay varios desafíos para la heteroarylación directa de cetonas que quedan por resolver para que sea un enfoque general. En primer lugar, las heteroátomos tienden a coordinarse con el catalizador metálico de transición y causar una intoxicación por catalizador14,15. En segundo lugar, el valor de la a-H en el producto mono(hetero)arylation es más ácido que los del material de partida. Por lo tanto, tiende a reaccionar más para hacer los productos no deseados (bishetero)arylation o (multihetero)arylation. En tercer lugar, los compuestos de carbonilo a menudo tienen un costo menor que los compuestos heteroarilo, por lo que es práctico utilizar compuestos de carbonilo excesivo para impulsar la reacción a la finalización. Sin embargo, el exceso de compuestos carbonilo a menudo causaría autocondensación, un problema frecuentemente encontrado en la heteroarylación de metales de transición de los compuestos carbonilo.
En este informe, describimos nuestro estudio reciente sobre la heterociario directa de cetonas de la c(c) utilizando un protocolo de reacción asistida por microondas. Para hacer frente al primer desafío, se utilizó la intoxicación por catalizadores mencionado anteriormente, la coordinación fuerte y los ligandos obstaculizados esterilizamente para minimizar la intoxicación por catalizador es por heteroátomos. También se esperaba que los ligandos voluminosos ralentizaran las reacciones secundarias tales como (bishetero)arylation o (multihetero)arylation16,17, el segundo desafío mencionado anteriormente. Para minimizar el efecto del tercer desafío, la formación de los productos secundarios de la autocondensación de cetona, se emplearon más de 2 equivalentes de base para convertir cetonas a sus correspondientes enolados. El largo tiempo de reacción y la alta temperatura de reacción, junto con los desafíos específicamente asociados con la heterociario directa de cetonas, lo convierten en un candidato adecuado para la investigación de síntesis orgánica asistida por microondas.
Protocol
Representative Results
Discussion
La metodología descrita en este documento fue desarrollada para acceder a valiosos bloques de síntesis – compuestos heteroarilo. En comparación con los informes bibliográficos precedentes sobre heteroarylación, la elección de este sistema catalítico actual mostró varias ventajas significativas. En primer lugar, evita el uso de grupos protectores, el aislamiento de los intermediarios reactivos, el requisito de estequiometría de catalizadores y los tiempos de reacción extendidos11,<…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Se hace un reconocimiento a los donantes del Fondo de Investigación del Petróleo de la Sociedad Química Estadounidense para apoyar esta investigación (PRF-54968-UR1). Este trabajo también fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias (CHE-1760393). Agradecemos el Centro NKU para la Integración de Ciencias y Matemáticas, el Programa Internacional de Investigación NKU-STEM y el Departamento de Química y Bioquímica por su apoyo financiero y logístico. También agradecemos al Laboratorio de Espectrometría Masiva de la Escuela de Ciencias Químicas de la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign por obtener datos de HRMS.
Materials
| Chloroform-d (99.8+% atome D) | Acros Organics | AC209561000 | contains 0.03 v/v% TMS |
| CombiFlash Rf Flash Chromatography system | Teledyne Isco | automated flash chromatography system | |
| CombiFlash Solid load catridges (5 gram) | Teledyne Isco | 69-3873-235 | disposable |
| CombiFlash prepacked column (4g) | Teledyne Isco | 69-2203-304 | RediSep Rf silica 40-60 um, disposable |
| Microwave Reactor – Multiwave Pro | Anton Paar | 108041 | Microwave Reactor |
| Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5 | Anton Paar | 79114 | for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24 |
| Microwave reaction vials | Wheaton® glass | 224882 | disposible, 13-425, 15×46 mm, reaction solution 0.3 – 3.0 mL, working pressure 20 bar |
| Microwave reaction vial seals, set | Anton Paar | 41186 | made of Teflon; disposable |
| Microwave reaction vial screw cap | Anton Paar | 41188 | made of PEEK; forever reusable |
| Microwave reaction vial stirring bar | CTechGlass | S00001-0000 | Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5) |
| NaOtBu | Sigma-Aldrich | 703788 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer | Joel | 500 MHz spectrometer | |
| Silica gel | Teledyne Isco | 605394478 | 40-60 microns, 60 angstroms |
| Toluene | Sigma-Aldrich | 244511 | vigorously purged with argon for 2 h before use |
| XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst | STREM | 46-0327 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| various ketones | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation | |
| various heteroaryl halides | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation |
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