En mikrobølgeovn-assistert direkte heteroarylation av ketoner ved hjelp av transition metal katalysis
Summary
Heteroaryl forbindelser er viktige molekyler som brukes i organisk syntese, medisinsk og biologisk kjemi. En mikrobølgeassistert heteroarylation ved hjelp av palladium katalysis gir en rask og effektiv metode for å feste heteroaryl moieties direkte til keton substrater.
Abstract
Heteroarylation introduserer heteroaryl fragmenter til organiske molekyler. Til tross for de mange tilgjengelige reaksjonene rapportert for arylation via overgangsmetallkatalysis, er litteraturen om direkte heteroarylation knapp. Tilstedeværelsen av heteroatomer som nitrogen, svovel og oksygen gjør ofte heteroarylation til et utfordrende forskningsfelt på grunn av katalysatorforgiftning, produktnedbrytning og resten. Denne protokollen beskriver en svært effektiv direkte α-C(sp3) heteroarylation av keetoner under mikrobølge bestråling. Viktige faktorer for vellykket heteroarylation inkluderer bruk av XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst, overflødig base for å undertrykke bivirkninger og høy temperatur og trykk oppnådd i et forseglet reaksjonshetteglass under mikrobølgebestråling. Heteroarylation forbindelser utarbeidet av denne metoden var fullt preget av proton kjernefysisk magnetisk resonans spektroskopi (1H NMR), karbon kjernefysisk magnetisk resonans spektroskopi (13C NMR) og høyoppløselig massespektrometri (HRMS). Denne metodikken har flere fordeler fremfor litteraturpresedens, inkludert bredt substratomfang, rask reaksjonstid, grønnere prosedyre og operasjonell enkelhet ved å eliminere utarbeidelsen av mellomprodukter som silyl enol eter. Mulige anvendelser for denne protokollen inkluderer, men er ikke begrenset til, mangfoldsorientert syntese for oppdagelsen av biologisk aktive små molekyler, dominosyntese for fremstilling av naturlige produkter og ligandutvikling for nye overgangsmetallkatalytiske systemer.
Introduction
Mikrobølgeovner samhandler med materialer gjennom ionisk ledning eller dipolar polarisering for å gi rask og homogen oppvarming. Mikrobølgeassisterte organiske reaksjoner har fått økende popularitet i forskningslaboratorier etter den første rapporten for rask organisk syntese i 19861. Selv om den nøyaktige arten av mikrobølgeovn oppvarming er ikke klart og eksistensen av en “ikketermisk” mikrobølgeovn effekt er fortsatt under debatt, betydelige rate forbedringer for mikrobølgeovn-assistert organiske reaksjoner har blitt observert og rapportert2. Svake reaksjoner som normalt tar timer eller dager å fullføre har blitt rapportert å være ferdig i løpet av minutter under mikrobølge bestråling3,4,5,6. Vanskelige organiske reaksjoner som krever høy aktivisering energi som sykliseringer og bygging av sterically hindret nettsteder ble rapportert å være vellykket under mikrobølgeovn bestråling med forbedret reaksjonsutbytte og renhet7. Kombinert med andre funksjoner som løsemiddelfrie reaksjoner og dominoreaksjoner, tilbyr mikrobølgeassistert organisk syntese enestående fordeler i utformingen av miljøvennlige reaksjoner.
I motsetning til sin arylation ekvivalent, som har blitt mye studert, heteroarylation, spesielt på α-C (sp3) av karbonyl forbindelser, har blitt sjelden rapportert i litteraturen8,9,10. De få litteraturrapportene om α-heteroarylation av karbonylforbindelser hadde store begrensninger som en stoichiometrisk mengde katalysatorer, smale substratomfang og isolering av reaksjonsmellomprodukter11,12,13. Det er flere utfordringer for direkte α-heteroarylation av ketoner som gjenstår å bli løst for å gjøre det til en generell tilnærming. Først har heteroatomer en tendens til å koordinere til overgangsmetallkatalysatoren og forårsake katalysatorforgiftning14,15. For det andre er α-H i mono(hetero)arylation produktet surere enn de i startmaterialet. Dermed har det en tendens til å reagere ytterligere for å gjøre uønskede (bishetero)arylation eller (multihetero)arylation produkter. For det tredje har karbonylforbindelser ofte en lavere kostnad enn heteroarylforbindelser, så det er praktisk å bruke overflødige karbonylforbindelser for å drive reaksjonen på ferdigstillelse. Imidlertid ville overflødige karbonylforbindelser ofte forårsake selvkondensering, et ofte oppstått problem i overgangen metall-katalysert α-heteroarylation av karbonylforbindelser.
I denne rapporten beskriver vi vår nylige studie om direkte α-C(sp3) heteroarylation av keetoner ved hjelp av en mikrobølgeassistert reaksjonsprotokoll. For å løse den første utfordringen, katalysatorforgiftning diskutert ovenfor, sterkt koordinerende og sterically hindret ligands ble benyttet for å minimere katalysatorforgiftning av heteroatomer. Store ligander var også forventet å bremse sidereaksjonene som (bishetero)arylation eller (multihetero)arylation16,17, den andre utfordringen nevnt ovenfor. For å minimere effekten av den tredje utfordringen, dannelsen av keton selvkondenseringsideprodukter, ble mer enn 2 ekvivalenter av base ansatt for å konvertere ketoner til sine tilsvarende enolater. Den lange reaksjonstiden og høy reaksjonstemperaturen, sammen med utfordringene spesielt forbundet med direkte α-C(sp3) heteroarylation av keetoner, gjør det til en passende kandidat for mikrobølgeassistert organisk synteseforskning.
Protocol
Representative Results
Discussion
Metodikken som er beskrevet her, ble utviklet for å få tilgang til verdifulle syntesebyggesteiner – heteroarylforbindelser. Sammenlignet med presedens litteraturrapporter om heteroarylation, valget av dette nåværende katalytiske systemet viste flere betydelige fordeler. For det første unngår det bruk av beskyttende grupper, isolering av reaktive mellomprodukter, stoichiometry kravet til katalysatorer, og de utvidede reaksjonstidene11,17. For det andre gir…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Anerkjennelse er gjort til donorene til American Chemical Society Petroleum Research Fund for støtte av denne forskningen (PRF# 54968-UR1). Dette arbeidet ble også støttet av National Science Foundation (CHE-1760393). Vi anerkjenner takknemlig NKU Center for integrering av vitenskap og matematikk, NKU-STEM International Research Program og Institutt for kjemi og biokjemi for økonomisk og logistisk støtte. Vi takker også School of Chemical Sciences Mass Spectrometry Laboratory ved University of Illinois ved Urbana-Champaign for å ha skaffet HRMS-data.
Materials
| Chloroform-d (99.8+% atome D) | Acros Organics | AC209561000 | contains 0.03 v/v% TMS |
| CombiFlash Rf Flash Chromatography system | Teledyne Isco | automated flash chromatography system | |
| CombiFlash Solid load catridges (5 gram) | Teledyne Isco | 69-3873-235 | disposable |
| CombiFlash prepacked column (4g) | Teledyne Isco | 69-2203-304 | RediSep Rf silica 40-60 um, disposable |
| Microwave Reactor – Multiwave Pro | Anton Paar | 108041 | Microwave Reactor |
| Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5 | Anton Paar | 79114 | for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24 |
| Microwave reaction vials | Wheaton® glass | 224882 | disposible, 13-425, 15×46 mm, reaction solution 0.3 – 3.0 mL, working pressure 20 bar |
| Microwave reaction vial seals, set | Anton Paar | 41186 | made of Teflon; disposable |
| Microwave reaction vial screw cap | Anton Paar | 41188 | made of PEEK; forever reusable |
| Microwave reaction vial stirring bar | CTechGlass | S00001-0000 | Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5) |
| NaOtBu | Sigma-Aldrich | 703788 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer | Joel | 500 MHz spectrometer | |
| Silica gel | Teledyne Isco | 605394478 | 40-60 microns, 60 angstroms |
| Toluene | Sigma-Aldrich | 244511 | vigorously purged with argon for 2 h before use |
| XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst | STREM | 46-0327 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| various ketones | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation | |
| various heteroaryl halides | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation |
References
- Gedye, R. The use of microwave ovens for rapid organic synthesis. Tetrahedron Letters. 27 (3), 279-282 (1986).
- Garbacia, S., Desai, B., Lavastre, O., Kappe, C. O. Microwave-Assisted Ring-Closing Metathesis Revisited. On the Question of the Nonthermal Microwave Effect. The Journal of Organic Chemistry. 68 (23), 9136-9139 (2003).
- Amato, E., et al. Investigation of fluorinated and bifunctionalized 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) aromatase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 22 (1), 126-134 (2014).
- Bonfield, K., et al. Development of a new class of aromatase inhibitors: Design, synthesis and inhibitory activity of 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 20 (8), 2603-2613 (2012).
- Yılmaz, F., Mentese, E. A Rapid Protocol for the Synthesis of N-[2-(alkyl/aryl)-4-phenyl-1Himidazol-1-yl] benzamides via Microwave Technique. Current Microwave Chemistry. 1 (1), 47-51 (2014).
- Xia, Y., Chen, L. Y., Lv, S., Sun, Z., Wang, B. Microwave-Assisted or Cu-NHC-Catalyzed Cycloaddition of Azido-Disubstituted Alkynes: Bifurcation of Reaction Pathways. The Journal of Organic Chemistry. 79 (20), 9818-9825 (2014).
- Lei, C., Jin, X., Zhou, J. S. Palladium-Catalyzed Heteroarylation and Concomitant ortho-Alkylation of Aryl Iodides. Angewandte Chemie International Edition. 54 (45), 13397-13400 (2015).
- Muratake, H., Hayakawa, A., Nataume, M. A Novel Phenol-Forming Reaction for Preparation of Benzene, Furan, and Thiophene Analogs of CC-1065/Duocarmycin Pharmacophores. Tetrahedron Letters. 38 (43), 7577 (1997).
- Viciu, M. S., Germaneau, R. F., Nolan, S. P. Well-Defined, Air-Stable (NHC)Pd(Allyl)Cl (NHC=N-Heterocyclic Carbene) Catalysts for the Arylation of Ketones. Organic Letters. 23 (4), 4053-4056 (2002).
- Biscoe, M. R., Buchwald, S. L. Selective Monoarylation of Acetate Esters and Aryl Methyl Ketones Using Aryl Chlorides. Organic Letters. 11 (8), 1773-1775 (2009).
- Chobanian, H. R., Liu, P., Chioda, M. D., Guo, Y., Lin, L. S. A facile, microwave-assisted, palladium-catalyzed arylation of acetone. Tetrahedron Letters. 48 (7), 1213-1216 (2007).
- Amat, M., Hadida, S., Pshenichnyi, G., Bosch, J. Palladium(0)-Catalyzed Heteroarylation of 2- and 3-Indolylzinc Derivatives. An Efficient General Method for the Preparation of (2-Pyridyl)indoles and Their Application to Indole Alkaloid Synthesis. The Journal of Organic Chemistry. 62 (10), 3158-3175 (1997).
- Tennant, G. J., Wallis, C. W., Weaver C, G. Synthesis of the first examples of the imidazo[4,5-c]isoxazole ring system. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions. 1, 817-826 (1999).
- Spergel, S. H., Okoro, D. R., Pitts, W. One-Pot Synthesis of Azaindoles via Palladium-Catalyzed α-Heteroarylation of Ketone Enolates. The Journal of Organic Chemistry. 75 (15), 5316-5319 (2010).
- Jiang, Y., Liang, G., Zhang, C., Loh, T. P. Palladium-Catalyzed C-S Bond Formation of Stable Enamines with Arene/Alkanethiols: Highly Regioselective Synthesis of β-Amino Sulfides. European Journal of Organic Chemistry. 2016 (20), 3326-3330 (2016).
- King, S. M., Buchwald, S. L. Development of a Method for the N-Arylation of Amino Acid Esters with Aryl Triflates. Organic Letters. 18 (16), 4128-4131 (2016).
- Ge, S., Hartwig, J. F. Nickel-catalyzed asymmetric alpha-arylation and heteroarylation of ketones with chloroarenes: effect of halide on selectivity, oxidation state, and room-temperature reactions. The Journal of the American Chemical Society. 133 (41), 16330-16333 (2011).
- Quillen, A., et al. Palladium-Catalyzed Direct α-C(sp3) Heteroarylation of Ketones under Microwave Irradiation. The Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7652-7663 (2019).
- Kremsner, J. M., Kappe, C. O. Silicon Carbide Passive Heating Elements in Microwave-Assisted Organic Synthesis – SI. The Journal of Organic Chemistry. 71 (12), 4651-4658 (2006).
- Erythropel, H. C., et al. The Green ChemisTREE: 20 years after taking root with the 12 principles. Green Chemistry. 20 (9), 1929-1961 (2018).
- Barge, A., Tagliapietra, S., Tei, L., Cintas, P., Cravotto, G. Pd-catalyzed reactions promoted by ultrasound and/or microwave irradiation. Current Organic Chemistry. 12 (18), 1588-1612 (2008).
- Kimura, M., Mukai, R., Tanigawa, N., Tanaka, S., Tamaru, Y. Triethylborane as an efficient promoter for palladium-catalyzed allylation of active methylene compounds with allyl alcohols. Tetrahedron. 59 (39), 7767-7777 (2003).
