النمذجة والمحاكاة من الشم توصيل الدواء مع عناصر تحكم سلبية ونشطة من أنفيا استنشاق الأدوية الهباء
Summary
This manuscript reviews the modeling and simulations of different protocols to deliver medications to the olfactory region in image-based nasal airway models. Multiple software modules are used to develop the anatomically accurate nose model, generate computational mesh, simulate nasal airflows, and predict particle deposition at the olfactory region.
Abstract
هناك العديد من المزايا من تسليم المخدرات المباشر الأنف إلى المخ في علاج الاضطرابات العصبية. ومع ذلك، يقتصر تطبيقه من قبل الكفاءة تسليم منخفضة للغاية (<1٪) على الغشاء المخاطي الشمي الذي يربط بشكل مباشر على الدماغ. ومن الأهمية بمكان لتطوير تقنيات الرواية لتقديم الأدوية العصبية أكثر فعالية للمنطقة حاسة الشم. الهدف من هذه الدراسة هو تطوير منصة رقمية لمحاكاة وتحسين داخل الأنف تسليم المخدرات حاسة الشم. وقدم طريقة صورة CFD إلى جانب أن synthetized في التنمية القائمة على صورة النموذج، جودة الربط، محاكاة السوائل، وتتبع الجسيمات المغناطيسية. مع هذا الأسلوب، وأداء ثلاثة بروتوكولات تسليم الأنف تقييم عدديا ومقارنتها. كما تمت دراسة التأثيرات عدديا من المناورات في التنفس، والتخطيط المغناطيس، قوة المجال المغناطيسي، موقف الإفراج المخدرات، وحجم الجسيمات على الجرعة حاسة الشم.
من لياليimulations، وجدنا أن جرعة حاسة الشم هامة سريريا (تصل إلى 45٪) كانت ممكنة باستخدام مزيج من تصميم المغناطيس والافراج عن المخدرات انتقائية. وكان من المتوقع تسليم 64 أضعاف أعلى من الجرعة في حال توجيه magnetophoretic بالمقارنة مع حالة دون ذلك. ومع ذلك، والتوجيه الدقيق للباستنشاق الرزاز انفيا إلى المنطقة الشم لا يزال تحديا بسبب الطبيعة غير المستقرة للmagnetophoresis، فضلا عن حساسية عالية من جرعة حاسة الشم لpatient-، device-، والعوامل المتصلة الجسيمات.
Introduction
المخدرات تسليمها إلى منطقة حاسة الشم يمكن تجاوز الدم في الدماغ من العوائق ومباشرة يدخل الدماغ، مما يؤدي إلى امتصاص فعال وبداية التحرك السريع من المخدرات 1،2. ومع ذلك، أجهزة الأنف التقليدية مثل مضخات الأنف والبخاخات تسليم جرعات منخفضة للغاية في المنطقة الشم (<1٪) من طريق الأنف 3،4. ومن يرجع ذلك أساسا إلى بنية معقدة من الأنف البشري الذي يتكون من الضيقة، الممرات الملتوية (الشكل 1). يقع في منطقة الشم فوق الصماخ متفوقة، حيث لا يوجد سوى جزء صغير جدا من استنشاق الهواء يمكن أن تصل إلى 5،6. وعلاوة على ذلك، تعتمد أجهزة الاستنشاق التقليدية على القوات الهوائية لنقل العوامل العلاجية إلى المنطقة المستهدفة 7. ليست هناك سيطرة مزيد على حركة الجسيمات بعد الإفراج عنهم. ولذلك، فإن وسائل النقل وترسب هذه الجسيمات يعتمد في الغالب على سرعات الأولية والمواقف الافراج عنهم. بسببمرور الأنف معقد، فضلا عن عدم وجود رقابة الجسيمات، فإن غالبية الجزيئات المخدرات محاصرون في الأنف الأمامي ولا يمكن أن تصل إلى المنطقة الشمية 8.
في حين أن هناك العديد من الخيارات للأجهزة الأنف، تلك التي صممت خصيصا لتسليم حاسة الشم المستهدفة نادرا ما يتم الإبلاغ عن 7،9. الاستثناء الوحيد هو هوكمان وهو 10 الذي طور جهاز تسليم حاسة الشم-تفضيلية وأظهرت مستويات أعلى من القشرة إلى الدم المخدرات في الفئران بدلا من استخدام قطرة الأنف. ومع ذلك، وتوسيع نطاق النتائج ترسب في الفئران إلى البشر ليست واضحة، بالنظر إلى الاختلافات التشريحية والفسيولوجية واسعة بين هذين النوعين 11. وجود العديد من القيود عند استخدام إصدارات معدلة من الأجهزة الأنف القياسية لتسليم حاسة الشم. واحد نكسة الأساسية هي أنه ليس هناك سوى جزء صغير جدا من الأدوية يمكن أن يتم تسليمها إلى المخاطي الشمي، التي من خلالها الأدوية قد تدخلالدماغ. وتوقع النمذجة العددية التي تقل عن 0.5٪ من الجسيمات النانوية تدار الأنف يمكن أن تودع في المنطقة 3،5 حاسة الشم. معدل الترسيب هو أقل من ذلك (0.007٪) عن جزيئات ميكرون 12. من أجل جعل تسليم الأنف إلى المخ ممكنا سريريا، ومعدل الترسيب حاسة الشم لابد تحسنت بشكل ملحوظ.
وتوجد عدة طرق ممكنة لتحسين أداء حاسة الشم. نهج واحد هو فكرة الاستنشاق الذكية من خلال Kleinstreuer وآخرون. 13 على النحو المقترح الجسيمات إيداع في منطقة واحدة هي أساسا من منطقة معينة واحدة عند مدخل، فمن الممكن لتقديم الجسيمات إلى الموقع المستهدف من قبل الإفراج عنهم فقط من مناطق معينة في مدخل . وقد أظهرت هذه التقنية تسليم الذكية لتوليد أكثر كفاءة بكثير تسليم الرئة من الطرق التقليدية. 13،14 هو الافتراض أن هذه الفكرة تسليم الذكية يمكن أن تطبق أيضا في الأنف تسليم المخدرات إلى iجرعات mprove إلى المخاطي الشمي. عن طريق الإفراج عن الجسيمات في مواقع مختلفة في افتتاح الأنف ومن أعماق مختلفة داخل تجويف الأنف، وتحسين الكفاءة تسليم حاسة الشم وخفض النفايات المخدرات في الأنف الأمامي ممكنة.
طريقة محتمل آخر هو السيطرة بنشاط حركة الجسيمات داخل تجويف الأنف باستخدام مجموعة متنوعة من القوات المجال، مثل القوة الكهربائية أو المغناطيسية. وقد اقترح التحكم الكهربائي من الجسيمات المشحونة لتسليم المخدرات تستهدف الأنف البشري والرئتين 15-17. شي وآخرون. 18 اختبار عدديا أداء التوجيه الكهربائي من الجسيمات المشحونة وتوقع تحسنا كبيرا جرعات حاسة الشم. وبالمثل، بتوجيه من الجزيئات المغناطيسية المخدرات مع المجال المغناطيسي المناسب أيضا لديه القدرة على استهداف جزيئات في الغشاء المخاطي في حاسة الشم. السلوكيات وكلاء المستنشق، إذا المغناطيسية، ويمكن تغيير عن طريق فرض القوى المغناطيسية المناسبة <suص> 19. أظهرت السيدات وآخرون. 20 التي هي عملية لاستهداف الجزيئات المغناطيسية للمناطق محددة في الرئتين الماوس. قبل التعبئة والتغليف العوامل العلاجية مع جزيئات أكسيد الحديد مغنطيسية مسايرة فائقة superparamagnetic، وترسب في رئة واحدة على الفأرة تحت تأثير مجال مغناطيسي قوي وزيادة كبيرة مقارنة مع رئة أخرى 20.
ومن المفترض أن تكون جسيمات كروية وتراوحت من 150 نانومتر إلى 30 ميكرون في القطر. المعادلة الحاكمة هو 21:
(1) 
يصف المعادلة المذكورة أعلاه حركة الجسيمات التي تحكمها قوة السحب، قوة الجاذبية، Saffman قوة رفع 22، قوة البراونية للجسيمات الدقيقة، وقوة magnetophoretic إذا وضعت في مجال مغناطيسي. هنا، والخامس ط هو سرعة الجسيمات، ش ط هو سرعة تدفق، τ p غيرزمن الاستجابة الجسيمات، C c هي معامل التصحيح كانينغهام، وα هي نسبة كثافة الهواء / الجسيمات. لتوجيه فعال المخدرات تدار الأنف إلى المنطقة الشم، فمن الضروري للقوات magnetophoretic تطبيقها للتغلب على كل من الجمود الجسيمات وقوة الجاذبية. في هذه الدراسة، وهو مركب من 20٪ maghemite (γ-الحديد 2 يا 3، 4.9 جم / سم 3) و 80٪ وكان من المفترض عامل نشط، والتي تعطي كثافة التقريبي 1.78 جم / سم 3 والنفاذية النسبية 50. كان من المقرر أن السامة للخلايا منخفضة للاختيار من γ الحديد 2 O 3. الحديد (3+) توجد الأيونات على نطاق واسع في جسم الإنسان، وسوف تركيز أيون أعلى قليلا لا يسبب اثار جانبية 23.
Protocol
Representative Results
Discussion
وقدم طريقة صورة CFD جانب في هذه الدراسة أن دمج التنمية القائمة على صورة النموذج، الربط بين الجودة ومحاكاة تدفق الهواء، وتتبع الجسيمات المغناطيسية. نفذت وحدات برمجية متعددة لتحقيق هذا الهدف، والتي تضمنت مهام تقسيم الصور الطبية والتعمير / الربط بين النماذج الهوائية دق?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
وقد تم تمويل هذه الدراسة من جامعة ميتشجان المركزية مبتكرة منحة بحثية P421071 وفي وقت مبكر الوظيفي غرانت P622911.
Materials
| MIMICS 13 | Materialise Inc, Ann Arbor, MI | MR image segmentation | |
| Gambit | ANSYS Inc, Canonsburg, PA | Model development | |
| ANSYS ICEMCFD | ANSYS Inc, Canonsburg, PA | Meshing | |
| ANSYS Fluent | ANSYS Inc, Canonsburg, PA | Fluid and particle simulation | |
| COMSOL Multiphsics | COMSOL Inc, Burlington, MA | Magnetic particle tracing |
References
- Mistry, A., Stolnik, S., Illum, L. Nanoparticles for direct nose-to-brain delivery of drugs. Int. J. Pharm. 379 (1), 146-157 (2009).
- Alam, S., et al. Development and evaluation of thymoquinone-encapsulated chitosan nanoparticles for nose-to-brain targeting: a pharmacoscintigraphic study. Int. J. Nanomedicine. 7 (11), 5705-5718 (2012).
- Shi, H., Kleinstreuer, C., Zhang, Z. Laminar airflow and nanoparticle or vapor deposition in a human nasal cavity model. J. Biomech. Eng. 128 (5), 697-706 (2006).
- Si, X., Xi, J., Kim, J., Zhou, Y., Zhong, H. Modeling of release position and ventilation effects on olfactory aerosol drug delivery. Respir. Physiol. Neurobiol. 186 (1), 22-32 (2013).
- Si, X., Xi, J., Kim, J. Effect of laryngopharyngeal anatomy on expiratory airflow and submicrometer particle deposition in human extrathoracic airways. Open J. Fluid D. 3 (4), 286-301 (2013).
- Xi, J., Longest, P. W. Numerical predictions of submicrometer aerosol deposition in the nasal cavity using a novel drift flux approach. Int. J. Heat Mass Transfer. 51 (23), 5562-5577 (2008).
- Illum, L. Nasal drug delivery: new developments and strategies. Drug Discov. Today. 7 (23), 1184-1189 (2002).
- El Taoum, K. K., Xi, J., Kim, J. W., Berlinski, A. In vitro evaluation of aerosols delivered via the nasal route. Respir. Care. 60 (7), 1015-1025 (2015).
- Misra, A., Kher, G. Drug delivery systems from nose to brain. Curr. Pharm. Biotechnol. 13 (12), 2355-2379 (2012).
- Hoekman, J. D., Ho, R. J. Y. Effects of Localized Hydrophilic Mannitol and Hydrophobic Nelfinavir Administration Targeted to Olfactory Epithelium on Brain Distribution. Aaps Pharmscitech. 12 (2), 534-543 (2011).
- Corley, R. A., et al. Comparative Computational Modeling of Airflows and Vapor Dosimetry in the Respiratory Tracts of Rat, Monkey, and Human. Toxicol. Sci. 128 (2), 500-516 (2012).
- Shi, H., Kleinstreuer, C., Zhang, Z. Modeling of inertial particle transport and deposition in human nasal cavities with wall roughness. J. Aerosol Sci. 38 (4), 398-419 (2007).
- Kleinstreuer, C., Zhang, Z., Donohue, J. F. Targeted drug-aerosol delivery in human respiratory system. Annu. Rev. Biomed. Eng. 10 (4), 195-220 (2008).
- Kleinstreuer, C., Zhang, Z., Li, Z., Roberts, W. L., Rojas, C. A new methodology for targeting drug-aerosols in the human respiratory system. Int. J. Heat Mass Transfer. 51 (23), 5578-5589 (2008).
- Wilson, I. B. The deposition of charged particles in tubes, with reference to the retention of therapeutic aerosols in the human lung. J. Colloid Sci. 2 (2), 271-276 (1947).
- Wong, J., Chan, H. -. K., Kwok, P. C. L. Electrostatics in pharmaceutical aerosols for inhalation. Ther Deliv. 4 (8), 981-1002 (2013).
- Bailey, A. G. The inhalation and deposition of charged particles within the human lung. Journal of Electrostatics. 42 (1), 25-32 (1997).
- Xi, J., Si, X. A., Gaide, R. Electrophoretic particle guidance significantly enhances olfactory drug delivery: a feasibility study. PLoS ONE. 9 (1), e86593 (2014).
- Martin, A., Finlay, W. Alignment of magnetite-loaded high aspect ratio aerosol drug particles with magnetic fields. Aerosol Sci. Technol. 42 (4), 295-298 (2008).
- Dames, P., et al. Targeted delivery of magnetic aerosol droplets to the lung. Nature Nanotechnology. 2 (8), 495-499 (2007).
- Xi, J., Longest, P. W. Transport and deposition of micro-aerosols in realistic and simplified models of the oral airway. Ann. Biomed. Eng. 35 (4), 560-581 (2007).
- Longest, P. W., Xi, J. Effectiveness of direct Lagrangian tracking models for simulating nanoparticle deposition in the upper airways. Aerosol Sci. Technol. 41 (4), 380-397 (2007).
- Xi, J., Zhang, Z., Si, X. A., Yang, J., Deng, W. Optimization of magnetophoretic-guided drug delivery to the olfactory region in a human nose model. Biomech. Model. Mechanobiol. In. , (2015).
- Longest, P. W., Hindle, M., Das Choudhuri, S., Xi, J. X. Comparison of ambient and spray aerosol deposition in a standard induction port and more realistic mouth-throat geometry. J. Aerosol Sci. 39 (7), 572-591 (2008).
- Xi, J., et al. Design and Testing of Electric-Guided Delivery of Charged Particles to the Olfactory Region: Experimental and Numerical Studies. Curr. Drug Deliv. 13 (9), 1-15 (2015).
- Zhou, Y., Guo, M., Xi, J., Irshad, H., Cheng, Y. -. S. Nasal deposition in infants and children. Journal of aerosol medicine and pulmonary drug delivery. 27 (2), 110-116 (2014).
- Xi, J., Yuan, J. E., Si, X. A., Hasbany, J. Numerical optimization of targeted delivery of charged nanoparticles to the ostiomeatal complex for treatment of rhinosinusitis. Int. J. Nanomedicine. 10 (7), 4847-4861 (2015).
