Modelado y Simulación de olfativa Drug Delivery con controles pasivos y activos por vía nasal de aerosoles farmacéuticos inhalados

Summary

This manuscript reviews the modeling and simulations of different protocols to deliver medications to the olfactory region in image-based nasal airway models. Multiple software modules are used to develop the anatomically accurate nose model, generate computational mesh, simulate nasal airflows, and predict particle deposition at the olfactory region.

Abstract

Hay muchas ventajas de la administración de fármacos directa de nariz a cerebro en el tratamiento de trastornos neurológicos. Sin embargo, su aplicación está limitada por la eficiencia de suministro extremadamente baja (<1%) a la mucosa olfativa que se conecta directamente al cerebro. Es crucial desarrollar nuevas técnicas para administrar medicamentos neurológicos con mayor eficacia a la región olfativa. El objetivo de este estudio es desarrollar una plataforma numérica para simular y mejorar la administración de fármacos por vía intranasal olfativa. Una solución de imagen de CFD-acoplado se presentó que sintetiza el desarrollo basado en el modelo de la imagen, la calidad de mallado, simulación de fluidos, y el seguimiento de partículas magnéticas. Con este método, las actuaciones de tres protocolos de entrega intranasales fueron evaluados y comparados numéricamente. Influencias de las maniobras de respiración, disposición de imán, la intensidad de campo magnético, de posición de liberación del fármaco, y el tamaño de partícula de la dosis olfativa También se estudiaron numéricamente.

A partir de los simulations, se encontró que dosis olfativo clínicamente significativa (hasta 45%) fueron sea posible usando la combinación de diseño de imán y la liberación del fármaco selectivo. Una entrega 64 -fold más alto de dosis se predijo en el caso de la orientación magnetoforético en comparación con el caso sin él. Sin embargo, la orientación precisa de los aerosoles inhalados por vía nasal a la región olfativa sigue siendo un reto debido a la naturaleza inestable de magnetoforesis, así como la alta sensibilidad de dosificación olfativa para el paciente, dispositivo-, y los factores relacionados partículas.

Introduction

Los fármacos entregados a la región olfativa puede pasar por alto la barrera sangre-cerebro y directamente entrar en el cerebro, dando lugar a una absorción eficiente y rápido inicio de acción de las drogas ^1,2. Sin embargo, los dispositivos nasales convencionales tales como bombas nasales y aerosoles entregan dosis extremadamente bajas a la región olfativa (<1%) a través de la ruta nasal ^3,4. Es principalmente debido a la complicada estructura de la nariz humana, que se compone de pasajes estrechos, contorneados (Figura 1). La región olfativa localiza por encima del meato superior, en el que sólo una fracción muy pequeña de aire inhalado puede alcanzar ^5,6. Además, los dispositivos de inhalación convencionales dependen de las fuerzas aerodinámicas para el transporte de agentes terapéuticos a la zona de destino ^7. No hay más control sobre los movimientos de las partículas después de su liberación. Por lo tanto, el transporte y la deposición de estas partículas predominantemente dependen de sus velocidades iniciales y posiciones de liberación. Debidoal paso nasal enrevesado, así como la falta de control de partículas, la mayoría de las partículas de fármaco están atrapadas en la nariz anterior y no puede llegar a la región olfativa ^8.

Si bien hay muchas opciones de dispositivos nasales, los diseñados específicamente para la entrega olfativo objetivo rara vez se han reportado ^7,9. Una excepción es Hoekman y Ho ¹⁰ que desarrolló un dispositivo de administración olfato-preferencial y demostró niveles más altos de la droga-corteza a la sangre en ratas en comparación con el uso de gotas nasales. Sin embargo, la ampliación de los resultados de deposición en las ratas a los seres humanos no es sencilla, teniendo en cuenta las enormes diferencias anatómicas y fisiológicas entre estas dos especies ^11. Existen muchas limitaciones cuando se utilizan versiones adaptadas de dispositivos nasales estándar para entregas olfativas. Un revés principal es que sólo una porción muy pequeña de los medicamentos puede ser entregado a la mucosa olfativa, a través del cual los medicamentos pueden entrar en elcerebro. Modelización numérica predijo que menos del 0,5% de nanopartículas administradas por vía intranasal puede depositar en la región de ^3,5 olfativo. La velocidad de deposición es aún más baja (0,007%) para partículas micrométricas ^12. Con el fin de hacer la entrega de nariz a cerebro clínicamente factible, la velocidad de deposición olfativo tiene que ser mejorado de manera significativa.

Existen varios enfoques posibles para mejorar la prestación olfativa. Un enfoque es la idea inhalador inteligente propuesto por Kleinstreuer et al. ¹³ Como partículas depositan en una región son principalmente de un área específica en la entrada, es posible suministrar partículas al sitio diana por la liberación de ellos sólo de ciertas áreas en la entrada . La técnica de administración inteligente se ha demostrado para generar una entrega de pulmón mucho más eficiente que los métodos convencionales. ^13,14 Se plantea la hipótesis de que esta idea entrega inteligente también puede ser aplicado en la administración de fármacos por vía intranasal a idosis mprove a la mucosa olfativa. Por la liberación de partículas en diferentes posiciones en la abertura de ventana de la nariz y de las diferentes profundidades dentro de la cavidad nasal, la mejora de la eficiencia de entrega olfativos y la reducción de residuos de drogas en la nariz anterior son posibles.

Otro método posible es controlar activamente el movimiento de las partículas dentro de la cavidad nasal usando una variedad de fuerzas de campo, tales como la fuerza eléctrica o magnética. Control eléctrico de partículas cargadas se ha sugerido para la administración de fármacos dirigidos a la nariz humana y los pulmones ^15-17. Xi et al., ¹⁸ numéricamente a prueba el rendimiento de orientación eléctrica de las partículas cargadas y predijo mejoró significativamente las dosis olfativas. Del mismo modo, la orientación de las partículas de fármaco ferromagnéticas con un campo magnético apropiado también tiene el potencial para orientar partículas a la mucosa olfativa. Comportamientos de agentes inhalados, si ferromagnético, se pueden alterar mediante la imposición de fuerzas magnéticas apropiadas <sup> 19. Dames et al. ²⁰ demostró que es práctico para orientar las partículas ferromagnéticas a áreas específicas en los pulmones del ratón. Por el envasado de agentes terapéuticos con nanopartículas de óxido de hierro superparamagnéticas, la deposición en un pulmón de un ratón bajo la influencia de un campo magnético fuerte de manera significativa se aumentó en comparación con el otro pulmón ^20.

Las partículas se supone que son esféricas y variaron de 150 nm a 30 micras de diámetro. La ecuación que gobierna es ^21:
(1)

La ecuación anterior describe el movimiento de una partícula gobernado por la fuerza de la fricción, la fuerza gravitatoria, Saffman fuerza de sustentación ^22, la fuerza browniano de las nanopartículas, y la fuerza magnetoforético si se coloca en un campo magnético. Aquí, v _i es la velocidad de las partículas, u _i es la velocidad del flujo, τ _p esel tiempo de respuesta de partículas, C _c es el factor de corrección Cunningham, y α es la relación de densidad de aire / partículas. Para guiar con eficacia los fármacos administrados por vía intranasal a la región olfativa, que es necesario que las fuerzas aplicadas magnetoforético para superar tanto la inercia de las partículas y la fuerza de gravedad. En este estudio, un compuesto de 20% maghemita (γ-Fe ₂ O _3, 4,9 g / cm ³⁾ y 80% se asumió agente activo, que dan una densidad de aproximadamente 1,78 g / cm ³ y una permeabilidad relativa de 50. la selección de γ-Fe ₂ O ₃ era debido a su bajo citotóxica. Hierro (3+) iones se encuentran ampliamente en el cuerpo humano y una concentración de iones ligeramente superior no causará efectos secundarios significativos ^23.

Protocol

Las imágenes de resonancia magnética fueron proporcionados por los Institutos Hamner para Ciencias de la Salud y el uso de estas imágenes fue aprobado por el comité de revisión institucional de la Universidad de Virginia Commonwealth. Basado en imágenes de la vía aérea nasal 1. Preparación Adquirir imágenes de resonancia magnética (RM) de un 53 años de edad, de sexo masculino no fumadores sanos (73 kg de peso y altura 173 cm) que constan de 72 coronal secciones transve…

Representative Results

Caso de control: La Figura 3 muestra el campo de flujo de aire y la deposición de partículas en la vía aérea nasal con dispositivos nasales estándar. Se muestra claramente que el flujo de aire desde el orificio nasal frontal está ventilado para el paso superior y el flujo de aire desde la ventana de la nariz hacia atrás está dirigida hacia el suelo nasal (Figura 3A). Las partículas de aerosol se observan a moverse más r?…

Discussion

Una solución de imagen de CFD-acoplado se presenta en este estudio que incorpora el desarrollo basado en el modelo de la imagen, la calidad de mallado, la simulación del flujo de aire, y el rastreo de partículas magnéticas. Múltiples módulos de software se llevaron a cabo a este fin, que incluye funciones de segmentación de imágenes médicas, la reconstrucción / engrane de los modelos de las vías respiratorias de precisión anatómica, y simulaciones de flujo de partículas. El uso de este método numérico, a…

Materials

MIMICS 13	Materialise Inc, Ann Arbor, MI	MR image segmentation
Gambit	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Model development
ANSYS ICEMCFD	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Meshing
ANSYS Fluent	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Fluid and particle simulation
COMSOL Multiphsics	COMSOL Inc, Burlington, MA	Magnetic particle tracing