מודלים וסימולציות של החדרת תרופות חוש ריח באמצעות בקרה פסיבית ואקטיבית של אירוסולים תרופות בשאיפת nasally

Summary

This manuscript reviews the modeling and simulations of different protocols to deliver medications to the olfactory region in image-based nasal airway models. Multiple software modules are used to develop the anatomically accurate nose model, generate computational mesh, simulate nasal airflows, and predict particle deposition at the olfactory region.

Abstract

ישנם יתרונות רבים של ישיר אף-אל-מוח משלוח סמים בטיפול בהפרעות נוירולוגיות. עם זאת, היישום שלה מוגבל על ידי יעילות המשלוח נמוכה מאוד (<1%) על רירית ההרחה באופן ישיר מקשרת בין המוח. זה חיוני כדי לפתח טכניקות רומן כדי לספק תרופות נוירולוגיות בצורה יעילה יותר לאזור חוש הריח. מטרת מחקר זה היא לפתח פלטפורמה מספרית כדי לדמות ולשפר משלוח סמי חוש ריח אף. שיטת דימוי CFD מצמידים הוצגה כי synthetized בפיתוח המודל מבוסס תמונה, meshing איכות, סימולציה נוזלת, ומעקב אחר חלקיקים מגנטיים. באמצעות שיטה זו, מופעים של שלושה פרוטוקולי משלוח אפים הוערכו מספריים ומשווים. השפעות של תמרוני נשימה, פריסת מגנט, עוצמת שדה מגנטית, במצב משוחרר סמים, וגודל חלקיקים על מינון חוש הריח גם נחקרו מספרית.

מתוך היםimulations, מצאנו כי מינון הרחת משמעות קלינית (עד 45%) היה ריאלי באמצעות השילוב של פריסת מגנט שחרור תרופה סלקטיבית. 64 משלוח -fold גבוה של המינון נובאה במקרה עם הדרכה magnetophoretic לעומת המקרה בלעדיו. עם זאת, הכוונה מדויקת של אירוסולים בשאיפת nasally לאזור הריח נותרת מאתגר בשל האופי היציב של magnetophoresis, כמו גם הרגישות הגבוהה של מינון חוש ריח כדי בפציינט, התקן, על, ופקטורים הקשורים חלקיקים.

Introduction

סמים נמסר באזור חוש הריח יכול לעקוף את מחסום הדם-מוח ישירות נכנסים למוח, מה שמוביל ספיגת יעיל תחילת פעולה מהירה של התרופות ^1,2. עם זאת, מכשירי אף קונבנציונליים כגון משאבות אף תרסיסים לספק מינונים נמוכים מאוד לאזור ההרחה (<1%) בציר האף ^3,4. זה בעיקר בשל המבנה המסובך של האף האנושי מורכבת של מעברים צרים, מפותלים (איור 1). אזור ההרחה מאתר מעל meatus המעולה, שבו רק חלק קטן מאוד של אוויר בשאיפה יכול להגיע ^5,6. יתר על כן, מכשירי משאיפת קונבנציונליים תלויים כוחות אווירודינמיים להובלת סוכנים טיפוליים אל אזור היעד ^7. אין שליטה רבה יותר על התנועות של חלקיקים לאחר שחרורם. לכן, התחבורה בתצהיר של חלקיקים אלה תלויים ברובה על המהירויות ועמדות מהדורה הראשוניות שלהם. בשלכדי במעבר האף המפותל כמו גם חוסר שליטת חלקיקים, רוב חלקיקי תרופה כלוא בתוך האף הקדמי ולא יכול להגיע לאזור ⁸ חוש הריח.

אמנם יש אפשרויות רבות של מכשירי אף, אלה אשר עוצב במיוחד עבור משלוח הרחה ממוקד לעתים רחוקות דווח ^7,9. החריג היחיד הוא Hoekman והו ¹⁰ שפיתחו מכשיר להעברת הריח-מועדף והפגינו רמות התרופה בקליפת-כדי-דם גבוה אצל חולדות בניגוד באמצעות ירידה האף. עם זאת, קנה המידה של תוצאות בתצהיר בחולדות לבני אדם אינה פשוטה, בהתחשב הבדלים אנטומיים ופיזיולוגיים המכריע בין שני מינים אלה ^11. מגבלות רבות קיימות בעת שימוש בגרסות מותאמות של מכשירי אף תקן למשלוחי חוש ריח. נסיגה עיקרית אחת היא שרק חלק קטן מאוד של תרופות יכול להיות מועבר אל רירית ההרחה, שדרכו התרופות יכולות להיכנסמוֹחַ. דוגמנות נומרית חזתה כי פחות מ -0.5% של חלקיקים מנוהלים intranasally יכולים להפקיד ^3,5 באזור חוש הריח. השיעור בתצהיר הוא נמוך עוד יותר (0.007%) עבור חלקיקים מיקרומטר ^12. על מנת לקיים את המסירה האף-אל-המוח ריאלי קלינית, שיעור בתצהיר חוש הריח צריך להיות שיפור משמעותי.

קיימות מספר גישות אפשריות לשיפור משלוח חוש הריח. גישה אחת היא הרעיון משאף החכם שהציע Kleinstreuer et al. ¹³ כפי חלקיקי הפקדה באזור אחד הם בעיקר באזור מסוים אחד בכל המפרצון, אפשר לספק חלקיקים לאתר היעד על ידי שחרור אותם רק מאזורים מסוימים על המפרצון . טכניקת המשלוח החכמה הוכחה ליצור משלוח ריאות הרבה יותר יעיל יותר מאשר בשיטות מקובלות. ^13,14 השערה היא כי רעיון משלוח חכם זה יכול להיות מיושם גם ב משלוח סמים אפי ל iמינוני mprove אל רירית ההרחה. על ידי שחרור חלקיקים בתנוחות שונות בפתיחה לנחיר ממעמקים שונים בתוך חלל האף, שיפור יעילות משלוח הרחה ופסול תרופה הפחיתה את האף הקדמי אפשריות.

שיטה אפשרית נוספת היא לשלוט בתנועת החלקיקים באופן פעיל בתוך חלל האף באמצעות מגוון של כוחות השדה, כגון כוח חשמלי או מגנטי. בקרה ומדידה של חלקיקים טעונים הוצעה עבור שיגור תרופות אל האף האנושי וריאות ^15-17. Et Xi al. ¹⁸ מספרית בדק את הביצועים של הדרכה החשמלית של חלקיקים טעונים וחזה שיפור משמעותי מינוני חוש ריח. באופן דומה, הנחיה של חלקיקי סמים פרומגנטי עם שדה מגנטי מתאים גם יש הפוטנציאל למקד חלקיקים רירית ההרחה. התנהגויות של סוכנים בשאיפה, אם פרומגנטי, ניתן לשנות על ידי הטלת כוחות מגנטיים המתאים <sup> 19. Dames et al. ²⁰ הוכיח כי הוא מעשי למקד חלקיקים פרומגנטי לאזורים ספציפיים בתוך ריאות עכבר. כתוצאה מאריזת סוכנים טיפוליים עם חלקיקי תחמוצת ברזל פאראמגנטי, בתצהיר בריא אחת על עכבר בהשפעת שדה מגנטי חזק משמעותי הוגדל לעומת הריאה האחרת ^20.

חלקיקים היו מניחים להיות כדורי נע בין 150 ננומטר עד 30 מיקרומטר קוטר. המשוואה השלטונית היא ^21:
(1)

המשוואה לעיל מתאר את תנועתו של חלקיק נשלטת על ידי כוח הגרר, כוח הכבידה, כוח עילוי Saffman ^22, כוח בראונית עבור חלקיקים, והכוח magnetophoretic אם להציב שדה מגנטי. הנה, v _i היא מהירות החלקיקים, u _i הוא מהירות הזרימה, _p τ הואזמן תגובת החלקיקים, _ג C הוא גורם תיקון קנינגהם, ו α הוא יחס צפיפות אוויר / חלקיקים. כדי ביעילות להנחות את תרופות intranasally מנוהל לאזור חוש הריח, יש צורך עבור כוחות magnetophoretic להחיל להתגבר הן האינרציה חלקיק וכוח הכבידה. במחקר זה, שילוב של 20% מגהמיט (γ-Fe ₂ O _3, 4.9 גר '/ ס"מ ³⁾ ו -80% חומר פעיל הונח, אשר נותן צפיפות של המשוער 1.78 גרם / ס"מ ³ ו חדירות יחסית של 50. הבחירה של γ-Fe ₂ O ₃ נבעה ציטוטוקסיות הנמוכה שלה. ברזל (3+) יונים נמצאים נרחב בגוף אדם ריכוז יון גבוה מעט לא יגרום ²³ תופעות לוואי משמעותי.

Protocol

תמונות MRI נמסרו על ידי מכוני Hamner למדעי בריאות ואת השימוש של תמונות אלה אושרו על ידי דירקטוריון הסקירה מוסדית אונ' וירג'יניה. 1. מבוססת תמונת הכנת Airway אף רוכש תהודה מגנטית (MR) תמו?…

Representative Results

Case Control: איור 3 מציג את שדה זרימת האוויר בתצהיר חלקיקים בדרכי נשימת האף עם מכשירי אף סטנדרטיים. זה מראה בבירור כי זרימת אוויר מן הנחיר מול מאוורר למעבר ואת זרימת אוויר העליונות מהנחיר בחזרה מופנה לכיוון רצפת האף (איור 3 א).</stro…

Discussion

שיטת דימוי CFD מצמידים הוצגה במחקר זה ששלב בפיתוח המודל מבוסס תמונה, meshing איכות, סימולצית זרימת אוויר, ומעקב אחר חלקיקים מגנטיים. מודולי תוכנה מרובה יושם למטרה זו, שכללה פונקציות של פילוח תמונות רפואיות, שחזור / meshing דגמים דרכי נשימה מדויקות מבחינה אנטומית, וסימולציות-ח?…

Materials

MIMICS 13	Materialise Inc, Ann Arbor, MI	MR image segmentation
Gambit	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Model development
ANSYS ICEMCFD	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Meshing
ANSYS Fluent	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Fluid and particle simulation
COMSOL Multiphsics	COMSOL Inc, Burlington, MA	Magnetic particle tracing