経鼻吸入医薬品エアロゾルのパッシブとアクティブコントロールを使用した嗅覚ドラッグデリバリーのモデリングとシミュレーション

Summary

This manuscript reviews the modeling and simulations of different protocols to deliver medications to the olfactory region in image-based nasal airway models. Multiple software modules are used to develop the anatomically accurate nose model, generate computational mesh, simulate nasal airflows, and predict particle deposition at the olfactory region.

Abstract

神経障害の治療における直接鼻から脳への薬物送達の多くの利点があります。しかし、そのアプリケーションが直接脳を結ぶ嗅粘膜への非常に低い送達効率（<1％）によって制限されます。嗅覚領域に、より効果的に神経学的薬剤を送達するための新たな技術を開発することが重要です。本研究の目的は、シミュレートおよび鼻腔の嗅覚薬物送達を改善するための数値プラットフォームを開発することです。結合画像CFD方法は、画像ベースのモデル開発、品質噛み合い、流体シミュレーション、及び磁性粒子追跡を合成し、その提示されました。この方法で三鼻腔内送達プロトコルの性能を数値的に評価し、比較しました。呼吸操縦、磁石配置、磁界強度、薬物放出位置、及び嗅覚用量の粒子サイズの影響も数値的に調べました。

Sからimulations、我々は（45％まで）臨床的に有意な嗅覚投与量は、磁石のレイアウトと選択的薬物放出の組み合わせを用いて実現可能であることがわかりました。投与量の64倍高い配信は、それがない場合に比べて磁気泳動指導の場合に予測されました。しかし、嗅覚の領域に経鼻吸入エアロゾルの正確な指導が原因磁気泳動の不安定な性質だけでなく、嗅覚patient-する用量、デバイス – 、および粒子関連因子の高感度に依然として厳しいです。

Introduction

嗅覚領域に送達される薬物は、血液脳関門をバイパスし、直接脳に入る、効率的な取り込みおよび薬物^1,2の迅速な行動の発症につながることができます。しかし、このような鼻ポンプやスプレーなどの従来の鼻のデバイスは、鼻経路^3,4を介して（<1％）嗅覚領域に非常に低用量を提供します。これは主に狭い、入り組んだ通路（ 図1）から構成されているヒトの鼻の複雑な構造に起因します。嗅覚領域は、吸入空気のごく小さな部分が^5,6に到達することができ、優れた道、上に位置します。また、従来の吸入装置は、対象領域⁷に治療薬を輸送する空気力学的な力に依存します。それらの放出後の粒子の動きに対して何らさらなる制御はありません。したがって、これらの粒子の輸送と沈着は主に彼らの初期の速度とリリース位置に依存します。原因入り組ん鼻通路だけでなく、粒子制御の不足のために、薬物粒子の大部分は、前鼻の中に閉じ込められ、嗅覚領域^8に到達^すること^はできません。

鼻のデバイスの多くの選択肢がありますが、特異的に標的嗅覚送達のために設計されたものはほとんど^7,9を報告されていません。唯一の例外は、嗅覚-優先送達デバイスを開発し、鼻ドロップを使用するのではなく、ラットで高い皮質対血液薬物レベルを実証しフークマンとホー¹⁰です。しかし、人間にラットにおける成膜結果をスケーリングすることは、これらの2種¹¹と^の間^の広大な解剖学的および生理学的な違いを考慮し、簡単ではありません。嗅覚配達のための標準的な鼻デバイスの適応バージョンを使用すると、多くの制限が存在します。一つの主要な後退は、薬のごく小さな部分が薬が入ることがあり、それを通して鼻粘膜に送達することができるということです脳。数値モデリングは、鼻腔内投与したナノ粒子の0.5％未満が嗅覚領域^3,5に堆積することができると予測しました。堆積速度は、マイクロ粒子の^{12（0.007％）}も低いです。鼻から脳への送達は、臨床的に実行可能にするために、嗅覚の堆積速度を大幅に改善する必要があります。

嗅覚送達を改善するためのいくつかの可能なアプローチが存在します。一つのアプローチは、一つの領域に堆積した粒子は、主に入口の一つの特定の領域からのものであるようにKleinstreuer ら ¹³によって提案されたスマートな吸入器のアイデアですが、入口で特定の領域からのみ、それらを解放することにより、標的部位に粒子を送達することが可能です。スマートデリバリー技術は、従来の方法よりもはるかに効率的な肺送達を生成することが示されている^。13,14なお、このスマートデリバリーアイデアもIに鼻腔内薬物送達に適用することができると仮定されます嗅粘膜へのmprove用量。鼻孔の開口部に及び鼻腔内の異なる深さから別の位置に粒子を放出することによって、嗅覚配信効率を改善し、前方の鼻の中に薬物の廃棄物を減少することが可能です。

別の可能な方法は、積極的に、電気や磁気力、フィールド力のさまざまな方法を使って、鼻腔内の粒子の動きを制御することです。荷電粒子の電気的制御は、ヒトの鼻や肺^15-17への標的薬物送達のために示唆されています。西ら ^18は、数値的に荷電粒子の電気指導の性能をテストし、大幅に改善された嗅覚投与量を予測しました。同様に、適切な磁場を持つ強磁性薬物粒子のガイダンスはまた、鼻粘膜への粒子を対象とする可能性を秘めています。吸入薬の挙動は、強磁性場合、適切な磁力を課すことによって変更することができます<suP> 19。ダムら ^20は 、マウス肺内の特定の領域に強磁性粒子を標的化するために実用的であることを実証しました。超常磁性酸化鉄ナノ粒子で治療薬を包装することにより、強磁場の影響下でのマウスの肺における沈着はかなり他の肺²⁰と比較して増加しました。

粒子は球状であると仮定し、直径が150ナノメートル〜30μmの範囲でした。支配方程式は²¹です。
（1）

上記の式は、磁場中に置かれた場合にドラグ力、重力、サフマン揚力^22、ナノ粒子のためのブラウン力、および磁気泳動力によって支配粒子の動きを説明しています。ここで、vが_{iは 、τpは} 、流速で、uの粒子速度であります粒子の応答時間は、C _cはカニンガム補正係数であり、αは、空気/粒子密度の比です。効果的に嗅覚領域に鼻腔内投与された薬物を導くために、適用される磁気泳動力が粒子の慣性と重力の両方を克服するために必要です。この研究では、20％のマグヘマイト（γ-Fe ₂ O ₃ 4.9グラム/ cm ^3）を、80％の活性薬剤を仮定した、おおよそ1.78グラム/ cm ³の密度及び50の相対的な透過性を与えているの合成。 γ-Fe系₂ O ₃の選択は、その低細胞毒性によるものでした。鉄（3+）イオンが広く人体中に見出され、わずかに高いイオン濃度は有意な副作用^23が発生^{することは}ありません。

Protocol

健康科学のためのHamner研究所およびこれらの画像の使用によって提供されたMRI画像は、バージニア・コモンウェルス大学施設内倫理委員会によって承認されました。 1.イメージベース鼻気道の準備磁気共鳴（MR）72冠状断面で構成され、健康な非喫煙53歳の男性（体重73キロ、高さ173センチメートル）の画像を離れて鼻咽頭4に鼻孔にまたがる1.5ミリメート?…

Representative Results

コントロールケース： 図3に、標準的な鼻のデバイスと鼻気道内の気流場と粒子堆積。これは明らかに、フロント鼻孔からの気流が鼻床（ 図3A）に向けられているバック鼻孔から上の通路とエアフローに換気されていることを示しています。エアロゾル粒子は、平均流れ方向にエアロゾル前面を形成する、壁近?…

Discussion

結合された画像CFD方法は、画像ベースのモデルの開発、品質噛み合い、気流シミュレーション、および磁性粒子追跡を組み込ま本研究で提示されました。複数のソフトウェア・モジュールは、医用画像、再構成/解剖学的に正確な気道モデルの噛み合い、及びフロー粒子シミュレーションの分割の機能が含まれ、この目的に実施されました。この数値的方法を使用して、3つの鼻腔内送達プロ?…

Materials

MIMICS 13	Materialise Inc, Ann Arbor, MI	MR image segmentation
Gambit	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Model development
ANSYS ICEMCFD	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Meshing
ANSYS Fluent	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Fluid and particle simulation
COMSOL Multiphsics	COMSOL Inc, Burlington, MA	Magnetic particle tracing