비강 흡입은 제약 에어로졸의 수동 및 능동 제어 모델링 및 강한 약물 전달의 시뮬레이션

Summary

This manuscript reviews the modeling and simulations of different protocols to deliver medications to the olfactory region in image-based nasal airway models. Multiple software modules are used to develop the anatomically accurate nose model, generate computational mesh, simulate nasal airflows, and predict particle deposition at the olfactory region.

Abstract

신경 장애의 치료에 직접 코 대 뇌 약물 전달의 많은 이점이있다. 그러나, 그 애플리케이션은 직접 뇌에 연결 후각 점막 매우 낮은 전달 효율 (<1 %)에 의해 제한된다. 또한 후각 영역에보다 효율적으로 신경 약물을 전달하기 위해 새로운 기술을 개발하는 것이 중요하다. 이 연구의 목적은 시뮬레이션 비강의 후각 약물 전달을 향상시킬 수있는 수치 플랫폼을 개발하는 것이다. 커플 화상 CFD 방법은 이미지 기반 모델 개발, 품질 맞물림 유체 시뮬레이션, 자성 입자 추적 synthetized 것을 제시 하였다. 이 방법으로, 세 가지 비강 전달 프로토콜의 성능 평가 수치와 비교 하​​였다. 호흡 기동 자석 레이아웃, 자기장 세기, 약물 방출 위치 및 후각 투여에 입경의 영향도를 수치 연구 하였다.

의 S에서imulations, 우리는 (45 %까지) 임상 적으로 유의 한 후각 투여 량은 자석 레이아웃 및 선택적 약물 방출의 조합을 사용하여 가능한 것으로 나타났다. 투여 량의 64 -fold 높은 전달은없는 경우에 비하여 자기 영동 가이던스 경우 예측 하였다. 그러나, 후각 영역 비강 흡입 에어로졸의 정확한 지침이 때문에 자기 영동의 불안정한 성질뿐만 아니라 후각하는 환자 – 투여 량 장치 -, 입자와 관련된 요인 고감도로 도전 남아있다.

Introduction

약물 ^{1, 2의} 효율적인 흡수와 빠른 액션 발병으로 이어지는, 혈액 – 뇌 장벽을 무시하고 직접 뇌를 입력 할 수 있습니다 후각 영역으로 전달되는 약물. 그러나, 비강 스프레이 펌프와 같은 종래의 코 장치는 비강 경로를 통하여 ^3,4- 후각 영역 (<1 %) 매우 낮은 용량을 제공한다. 그것은 주로 기인 좁고 복잡한 통로 (도 1)으로 구성되는 인간의 코의 복잡한 구조이다. 후각 영역은 흡입 공기의 단지 매우 작은 부분 ^{5,6 도달} 할 ^수있는 뛰어난 봉소염, 상기 찾아. 또한, 종래의 흡입 장치는 표적 영역 ^(7)에 치료제를 운반하는 공기 역학적 힘에 의존한다. 석방 후 입자의 운동을 통해 더 이상 제어가 없습니다. 따라서 이러한 입자의 수​​송과 침착은 주로 초기 속도와 릴리스 위치에 따라 달라집니다. 정당한컨볼 비강 같은 입자 제어의 부족으로 약물 입자의 대부분은 전방 코 포획되고 후각 영역 ^(8)에 도달 ^할 수 없다.

코 장치의 많은 선택이 있지만, 그 특별히 설계된 대상으로 후각 전달을 위해 거의 ^{7,9보고되지} 않았다. 한 가지 예외는 후각-우선 전달 장치를 개발하고 코 강하를 사용하는 것이 아니라 쥐의 높은 피질 – 투 – 혈중 약물 농도를 보여 Hoekman과 호 ^10입니다. 그러나, 인간 쥐의 증착 결과를 확장하는 것은 이들 두 종 ⁽¹¹⁾ 사이의 광대 한 해부학 적 생리 학적 차이를 고려하고, 간단하지 않다. 후각 배달 표준 비강 장치의 적응 버전을 사용할 때 많은 한계가 존재한다. 하나의 기본 후퇴는 약물의 매우 작은 부분이 약품이 들어갈 수되는 후각 점막으로 전달 될 수 있다는뇌. 수치 모델링은 비강 투여 나노 입자의 0.5 % 미만의 후각 영역 ^3,5- 예금 수 예측. 증착 속도는 마이크로 입자 ⁽¹²⁾ (0.007 %), 더 낮은 것이다. 코 – 투 – 뇌 전달 임상 실현하기 위해서는, 후각 증착 속도가 현저하게 개선되어야한다.

후각 전달을 개선하기 위해 몇 가지 접근법이 존재한다. 한 가지 방법은 하나의 영역에 증착 입자가 주로 입구에서 하나의 특정 영역으로부터다시피 Kleinstreuer 외. ^(13)에 의해 제안 된 스마트 흡입기 아이디어, 상기 입구 특정 지역에서만이를 해제하여 표적 부위에 입자를 제공 할 수있다 . 스마트 전달 기법은 종래의 방법보다 훨씬 더 효율적으로 폐 전달을 생성하는 것으로 나타났다. ^{(13, 14)이이} 스마트 전달 아이디어는 I에 비강 내 약물 전달에 적용될 수 있다는 가설후각 점막에 mprove의 용량. 콧 구멍의 오프닝에서와 비강 내의 다른 깊이에서 다른 위치로 입자를 방출함으로써, 후각 전달의 효율성과 전방 코 감소 약물 폐기물이 가능 개선.

또 다른 가능한 방법은, 적극적으로 전기적 또는 자기력 등 필드 힘의 다양한 사용하여 비강 내 입자의 움직임을 제어한다. 대전 입자의 전기 제어는 인간의 코와 폐 ^15-17 타겟팅 약물 전달을 위해 제안되었다. 사이 등의 등. ^(18)는 수치 적으로 대전 된 입자의 전기 지침의 성능을 테스트 크게 후각 용량을 향상 예측. 마찬가지로, 적절한 자기장 강자성 약물 입자의 지침은 후각 점막 입자를 타겟팅 할 수있는 잠재력을 갖는다. 흡입 에이전트의 행동은 강자성 경우, 적절한 자기 세력을 부과에 의해 변경 될 수 있습니다 <suP> 19. 아가씨 등. ^(20)는 마우스의 폐에서 특정 영역에 강자성 입자를 대상으로 실제 있음을 보여 주었다. 초상 자성 산화철 나노 입자 치료제 포장으로 강한 자계의 영향을 받아 한 마우스의 폐에서의 증착이 상당히 다른 폐 ^(20)에 비해 증가했다.

입자가 구형 인 것으로 가정하고 직경을 150 nm 내지 30 ㎛ 내지 원거리 하였다. 지배 방정식은 ²¹ :
(1)

위의 방정식은 자기장에 배치하면 드래그 힘, 중력, Saffman 리프트 힘 ^(22), 나노 입자 브라운 힘, 및 자기 영동 힘에 의해 지배되는 입자의 움직임을 설명합니다. 여기서, V _i는 입자 속도이고, U _난 τ _P가 유속이다입자 응답 시간 C _C는 커닝햄 보정 계수이며, α는 공기 / 입자 밀도의 비율이다. 효과적으로 후각 영역에 비내 투여 약물을 안내하기 위해,인가 된 힘은 자기 영동 입자의 관성력과 중력을 모두 극복 할 필요가있다. 본 연구에서는, 20 % 마그 헤 마이트의 합성 (γ-FE ₂ O _3, 4.9 g / cm ^3), 대략 1.78 g / ^㎤의 밀도 및 50의 상대 투자율을 제공 활성제 가정 된 80 %. γ-FE ₂ O _3의 선택은 낮은 독성 때문이다. 철 (3+) 이온은 널리 인간의 몸에서 발견하고 약간 더 높은 이온 농도는 유의 한 부작용 ^(23)가 발생하지 않습니다.

Protocol

건강 과학에 대한 Hamner 기관과 이러한 이미지의 사용으로 제공 한 MRI 이미지는 버지니아 커먼 웰스 대학 기관 검토위원회에 의해 승인되었다. 1. 이미지 기반 비강기도 준비 자기 공명 (MR) (72) 관상 단면 구성 건강한 비 흡연 53 세 남성 (체중 73kg, 높이 173cm)의 이미지 떨어져 인두 4 콧 구멍에 걸쳐 1.5 mm 간격을 획득. 열기 이미징 프로그램 (예를…

Representative Results

제어 케이스 : 도 3 디스플레이 표준 비강 장치 비강기도에서 공기 흐름 필드 및 입자 증착. 그것은 명확하게 전면 콧 구멍에서 공기가 비강 바닥 (그림 3A)에 관한 것이다 뒤쪽 콧 구멍에서 상부 통로 및 공기 흐름에 통풍이되는 것을 알 수있다. 에어로졸 입자는 평균 유동 방향 에어로졸 정면 형성 벽 근처 빠르게 중간 통로에서 ?…

Discussion

커플 화상 CFD 방법은 이미지 기반 모델 개발, 품질 맞물림 기류 시뮬레이션, 및 자성 입자 추적 혼입이 연구에서 제시되었다. 복수의 소프트웨어 모듈은 의료 영상 재구성 / 정확한 해부학기도 모델 맞물림 및 흐름 입자 시뮬레이션을 분할하는 기능을 포함 이러한 목적으로 실시 하였다. 이 수치 적 방법을 사용하여, 세 가지 비강 전달 프로토콜의 성능을 테스트하고 비교 하​​였다. 시험관 ?…

Materials

MIMICS 13	Materialise Inc, Ann Arbor, MI	MR image segmentation
Gambit	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Model development
ANSYS ICEMCFD	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Meshing
ANSYS Fluent	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Fluid and particle simulation
COMSOL Multiphsics	COMSOL Inc, Burlington, MA	Magnetic particle tracing