Modellering og Simuleringer af olfaktoriske Drug Delivery med passiv og aktiv kontrol af nasalt Inhalation Pharmaceutical Aerosoler

Summary

This manuscript reviews the modeling and simulations of different protocols to deliver medications to the olfactory region in image-based nasal airway models. Multiple software modules are used to develop the anatomically accurate nose model, generate computational mesh, simulate nasal airflows, and predict particle deposition at the olfactory region.

Abstract

Der er mange fordele ved direkte næse-til-hjerne lægemiddelafgivelse til behandling af neurologiske lidelser. Imidlertid er dens anvendelse begrænset af de ekstremt lave levering effektivitet (<1%) til det olfaktoriske slimhinde, der direkte forbinder hjernen. Det er afgørende at udvikle nye teknikker til at levere neurologiske medicin mere effektivt til det olfaktoriske område. Formålet med denne undersøgelse er at udvikle en numerisk platform til at simulere og forbedre intranasal olfaktoriske lægemiddeltilførsel. En koblede billede-CFD-metoden blev præsenteret som syntetiseres billedbaseret model udvikling, kvalitet meshing, flydende simulation, og magnetisk partikel tracking. Med denne metode blev opførelser af tre intranasal indgivelse protokoller numerisk vurderet og sammenlignet. Påvirkninger af vejrtrækning manøvrer, magnet layout, magnetiske feltstyrke, medikamentfrigivelse position, og partikelstørrelse på olfaktoriske dosis blev også numerisk undersøgt.

Fra Simulations, fandt vi, at klinisk signifikant olfaktoriske dosering (op til 45%) var muligt ved at anvende kombinationen af ​​magnet layout og selektiv lægemiddelfrigivelse. En 64-fold højere levering af dosis blev forudsagt i tilfældet med magnetophoretic vejledning i forhold til sagen uden det. Men præcis vejledning af nasalt inhalerede aerosoler til olfaktoriske regionen er fortsat en udfordring på grund af den ustabile karakter af magnetophoresis, samt den høje følsomhed af olfaktoriske dosering til patient-, enheds- og partikel-relaterede faktorer.

Introduction

Lægemidler, der leveres til det olfaktoriske område kan passere blod-hjerne-barrieren og gælder trænge ind i hjernen, hvilket fører til en effektiv optagelse og hurtig handling indtræden af lægemidlerne ^1,2. Imidlertid konventionelle nasale anordninger, såsom nasale pumper og sprays levere ekstremt lave doser til det olfaktoriske område (<1%) via den nasale rute ^3,4. Det er primært den komplicerede struktur af menneskelige næse, som er sammensat af smalle, indviklede passager (figur 1). Den olfaktoriske område lokaliserer over den overlegne meatus, hvor kun en meget lille brøkdel af inhaleret luft kan nå ^5,6. Endvidere konventionelle inhalationsanordninger afhænger aerodynamiske kræfter til at transportere terapeutiske midler til målområdet ^7. Der er ingen yderligere kontrol over bevægelserne af partikler efter deres løsladelse. Derfor er transport og aflejring af disse partikler overvejende afhænge af deres oprindelige hastigheder og release positioner. Duetil den højtravende nasal passage samt den manglende kontrol af partikler, er de fleste af narkotika partikler fanget i den forreste næsen og kan ikke nå den olfaktoriske område ^8.

Mens der er mange valg af nasale enheder, der er konstrueret specielt til målrettet olfaktoriske levering er sjældent rapporteret ^7,9. En undtagelse er Hoekman og Ho ^10, der udviklede en olfaktorisk-præferentiel enhed levering og demonstrerede højere cortex-til-blod narkotika niveauer i rotter i modsætning til ved hjælp af en næse dråbe. Men skalere deposition resultater i rotter til mennesker er ikke ligetil, overvejer de store anatomiske og fysiologiske forskelle mellem disse to arter ^11. Der findes mange begrænsninger ved brug tilpassede versioner af standard nasale indretninger til olfaktoriske leverancer. En primær tilbageslag er, at kun en meget lille del af medikamenter kan leveres til det olfaktoriske slimhinde, gennem hvilke medikamenterne kan komme ind ihjerne. Numerisk modellering forudsagt, at mindre end 0,5% af intranasalt administrerede nanopartikler kan indbetale i olfaktoriske område ^{på 3,5.} Den deposition er den endnu lavere (0,007%) for mikrometer partikler ^12. For at gøre næse-til-hjerne levering klinisk muligt, den olfaktoriske afsætningshastighed skal forbedres væsentligt.

Der findes flere mulige tilgange for at forbedre olfaktoriske levering. En fremgangsmåde er smart inhalator idé ved Kleinstreuer et al. ¹³ foreslået som partikler sætter sig i en region er hovedsageligt fra et specifikt område ved indløbet, er det muligt at levere partikler til målområdet ved kun at frigive dem fra visse områder ved indløbet . Den smarte levering teknik har vist sig at generere en meget mere effektiv lunge levering end traditionelle fremgangsmåder. ^13,14 Det antages, at denne smarte levering idé også kan anvendes i intranasal lægemiddeltilførsel til improve doseringer til det olfaktoriske slimhinde. Ved at frigive partikler i forskellige stillinger på næsebor åbning og fra forskellige dybder i næsehulen, forbedret olfaktoriske levering effektivitet og mindre lægemiddel affald i den forreste næse er mulige.

En anden mulig metode er at aktivt kontrollere partikel bevægelse inden næsehulen ved hjælp af forskellige felt kræfter, såsom elektrisk eller magnetisk kraft. Elektrisk styring af ladede partikler er blevet foreslået til målrettet lægemiddeladministration til den menneskelige næse og lunger ^15-17. Xi et al. ¹⁸ numerisk testet udførelsen af elektrisk styring af ladede partikler og forudsagde væsentligt forbedret olfaktoriske doser. Tilsvarende vejledning af ferromagnetiske lægemiddelpartikler med en passende magnetfelt har også potentiale til at målrette partikler til det olfaktoriske slimhinde. Adfærd af inhalerede stoffer, hvis ferromagnetisk, kan ændres ved at pålægge passende magnetiske kræfter <sup> 19. Dames et al. ²⁰ viste, at det er praktisk at målrette ferromagnetiske partikler til specifikke områder i muselunger. Ved pakning af terapeutiske midler med superparamagnetiske jernoxid nanopartikler, blev aflejring i en lunge af en mus under indflydelse af et stærkt magnetfelt betydeligt øget i forhold til den anden lunge ^20.

Partikler blev antaget at være sfæriske og varierede fra 150 nm til 30 um i diameter. Den styrende ligning er ^21:
(1)

Ovenstående ligning beskriver bevægelsen af en partikel omfattet af modstandskraften, tyngdekraften, Saffman løftekraft ^22, brownske kraft for nanopartikler, og magnetophoretic kraft, hvis den anbringes i et magnetfelt. Her, v _i er partikelhastigheden, _ui er strømningshastigheden, τ _p erpartiklen responstid, C _c er Cunningham korrektionsfaktoren, og α er luft / partikel massefylde ratio. For effektivt at styre intranasalt administrerede lægemidler til det olfaktoriske område, er det nødvendigt for de påførte magnetophoretic kræfter til at overvinde både partiklen inerti og tyngdekraft. I denne undersøgelse et kompositmateriale af 20% maghemit (γ-Fe ₂ O _3, 4,9 g / ^cm3) og 80% aktivt middel blev antaget, hvilket giver en densitet på ca. 1,78 g / ^cm3 og en relativ permeabilitet på 50. udvælgelsen af γ-Fe ₂ O ₃ skyldtes dets lave cytotoksiske. Jern (3+) -ioner er almindeligt findes i menneskekroppen og en lidt højere ionkoncentration ikke vil forårsage signifikante bivirkninger ^23.

Protocol

De MRI-billeder blev leveret af Hamner Institutes for Health Sciences og brugen af ​​disse billeder blev godkendt af Virginia Commonwealth University institutionelle Review Board. 1. Image-Based Nasal Airway Forberedelse Erhverve magnetisk resonans (MR) billeder af en sund ikke-ryger 53-årig mand (vægt 73 kg og højde 173 cm), der består af 72 koronale tværsnit anbragt 1,5 mm fra hinanden spænder næseborene til næsesvælget 4. Åbent Imaging…

Representative Results

Kontrol Case: Figur 3 viser luftstrømmen felt og deposition partikel i den nasale luftvej med standard nasale enheder. Det viser klart, at luftstrømmen fra forsiden næsebor er ventileret til det øvre passage og luftstrøm fra bagsiden næsebor er rettet mod den nasale etage (figur 3A). Aerosolpartikler observeres at bevæge sig hurtigere i de mediane passager og langsommere nær væggene, som danner en aerosol front i midterst…

Discussion

En koblede billede-CFD-metoden blev præsenteret i denne undersøgelse, som indarbejdet billedbaseret model udvikling, kvalitet meshing, luftstrøm simulation, og magnetisk partikel tracking. Flere softwaremoduler blev gennemført til dette mål, som omfattede funktioner af segmentering af medicinske billeder, rekonstruktion / indgreb af anatomisk nøjagtige luftvejs modeller, og flow-partikel simuleringer. Ved anvendelse af denne numerisk metode blev opførelser af tre intranasal indgivelse protokoller testet og sammen…

Materials

MIMICS 13	Materialise Inc, Ann Arbor, MI	MR image segmentation
Gambit	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Model development
ANSYS ICEMCFD	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Meshing
ANSYS Fluent	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Fluid and particle simulation
COMSOL Multiphsics	COMSOL Inc, Burlington, MA	Magnetic particle tracing