Modellering og Simulering av Olfactory Drug Delivery med passive og aktive kontroller av nasalt Inhalasjon Farmasøytiske Aerosoler

Summary

This manuscript reviews the modeling and simulations of different protocols to deliver medications to the olfactory region in image-based nasal airway models. Multiple software modules are used to develop the anatomically accurate nose model, generate computational mesh, simulate nasal airflows, and predict particle deposition at the olfactory region.

Abstract

Det er mange fordeler ved direkte nese-til-hjerne levering av legemidler for behandling av nevrologiske lidelser. Imidlertid er dets anvendelse begrenset av den meget lave leverings effektivitet (<1%) til den olfaktoriske slimhinnen som direkte forbinder hjernen. Det er viktig å utvikle nye teknikker for å levere medikamenter nevrologiske mer effektivt til de olfaktoriske regionen. Målet med denne studien er å utvikle en numerisk plattform for å simulere og forbedre intranasal lukte levering av legemidler. En kombinert image-CFD-metoden ble presentert som syntetisert bildebaserte modellutvikling, kvalitet meshing, væske simulering, og magnetiske partikler sporing. Med denne fremgangsmåte ble framføring av tre intranasale leverings protokoller tallmessig vurdert og sammenlignet. Påvirkninger av puste manøvrer, magnet layout, magnetisk feltstyrke, narkotika utgivelse posisjon, og partikkelstørrelse på lukte dosering ble også tallmessig undersøkt.

Fra simulations, fant vi at klinisk signifikant lukte dosering (opp til 45%) var mulig å bruke en kombinasjon av magnet layout og selektiv narkotika utgivelse. En 64-gangers høyere levering av dosering ble forutsagt i tilfellet med magnetophoretic veiledning sammenlignet med tilfellet uten den. Det gjenstår imidlertid nøyaktig veiledning av nasalt inhalert aerosol til det olfaktoriske region utfordrende på grunn av den ustabile natur av magnetophoresis, så vel som den høye følsomheten av olfaktorisk dosering til pasient, enhets-, og partikkel-relaterte faktorer.

Introduction

Medikamenter som leveres til de olfaktoriske regionen kan omgå blod-hjerne-barrieren og direkte inn i hjernen, som fører til et effektivt opptak og rask virkning angrep av medikamentene ^1,2. Imidlertid konvensjonelle nasale enheter, for eksempel nesespray pumper og gir ekstremt lave doser til olfactory region (<1%) via den nasale rute ^3,4. Det er hovedsakelig på grunn av den kompliserte struktur av den menneskelige nese som er sammensatt av smale, innviklede passasjer (figur 1). Olfactory region lokalisert ovenfor den overlegne meatus, der bare en meget liten fraksjon av inhalert luft kan nå ^5,6. Videre, konvensjonelle inhaleringsanordninger er avhengig av aerodynamiske krefter for å transportere terapeutiske midler til målområdet ^7. Det er ikke lenger kontroll over bevegelser av partikler etter løslatelse. Derfor transport og deponering av disse partiklene hovedsakelig avhenge av sine første hastigheter og frigjøringsposisjoner. Duetil convoluted nasal passasje, så vel som mangelen på partikkelkontroll, er de fleste av legemiddelpartikler fanget i den fremre nese og kan ikke nå de olfaktoriske region ^8.

Mens det er mange valg av nese enheter, de som er laget spesielt for målrettet lukte levering er sjelden rapportert ^7,9. Et unntak er Hoekman og Ho ¹⁰ som utviklet en lukte-fortrinnsrett levering enhet og viste høyere cortex-til-blod legemiddelnivå hos rotter i motsetning til ved hjelp av en nese slipp. Men skalering avsetnings resultater hos rotter til mennesker er ikke enkelt, med tanke på de store anatomiske og fysiologiske forskjeller mellom disse to artene ^11. Mange begrensninger finnes ved bruk av tilpassede versjoner av standard nese enheter for lukt leveranser. En primær tilbakeslag er at bare en meget liten del av medikamenter kan leveres til de olfaktoriske slimhinner, gjennom hvilken medisiner kan komme inn ihjerne. Numerisk modellering spådd at mindre enn 0,5% av intranasalt administrert nanopartikler kan sette i lukte regionen ^3,5. Avsetningshastigheten er enda lavere (0,007%) for mikrometer partikler ^12. For å gjøre nese-til-hjerne levering klinisk bart, har det olfaktoriske avsetningshastigheten for å bli betydelig forbedret.

Det finnes flere mulige fremgangsmåter for å forbedre olfactory levering. En tilnærming er den smart inhalator idé er foreslått av Kleinstreuer et al. ¹³ Som partikler fester i en region er i hovedsak fra en bestemt område ved inntaket, er det mulig å levere partiklene til målstedet ved å slippe dem bare fra visse områder ved innløpet . Den smarte levering teknikken har vist seg å generere en mye mer effektiv lunge levering enn konvensjonelle metoder. ^13,14 Det er en hypotese at denne smarte levering ide kan også anvendes i intranasal levering av legemidler til jegmprove doser til lukteslimhinnen. Ved å frigjøre partikler i ulike stillinger i neseboret åpning og fra forskjellige dybder i nesehulen, bedre lukte levering effektivitet og redusert legemiddelavfall i fremre nese er mulig.

En annen mulig metode er å aktivt kontrollere partikkelbevegelsen inne i nesehulen ved hjelp av en rekke forskjellige feltstyrker, slik som elektrisk eller magnetisk felt. Elektrisk styring av ladde partikler er blitt foreslått for målrettet medikamentavlevering til den menneskelige nese og lunger ^15-17. Xi et al. ¹⁸ numerisk testet ytelsen til elektrisk veiledning av ladde partikler og spådde betydelig forbedret lukte doser. Tilsvarende veiledning av ferromagnetiske legemiddelpartikler med en passende magnetisk felt har også potensiale til å målrette partiklene mot olfactory mucosa. Atferd av inhalerte stoffer, hvis ferromagnetisk, kan endres ved å innføre hensiktsmessige magnetiske krefter <sup> 19. Dames et al. ²⁰ viser at det er praktisk å målrette ferromagnetiske partikler mot bestemte områder i muselunger. Ved emballasje legemidler med superparamagnetiske jernoksid nanopartikler ble deponering i en lunge av en mus under påvirkning av et sterkt magnetfelt betydelig økte sammenlignet med andre lunge ^20.

Partiklene ble antatt å være kuleformede og varierte fra 150 nm til 30 pm i diameter. Den styrende ligningen er ^21:
(1)

Den ovenstående ligning beskriver bevegelse av en partikkel styrt av dragkraft, tyngdekraft, Saffman løftekraft ^22, Brownske kraft for nanopartikler, og magnetophoretic kraft hvis den plasseres i et magnetisk felt. Her, v _i er partikkelhastigheten, er u _i strømningshastigheten, er τ _ppartikkelen responstid, er C _c Cunningham korreksjonsfaktor, og α er luft / partikkel-tetthetsforhold. For effektivt å lede intranasalt administrerte legemidler til de olfaktoriske regionen, er det nødvendig at de anvendte magnetophoretic krefter for å overvinne både partikkel treghet og gravitasjonskraft. I denne studien ble en sammensetning av 20% maghemite (γ-Fe ₂ O _3, 4,9 g / cm ^3), og 80% aktivt middel ble antatt, noe som gir en tetthet på ca. 1,78 g / ^cm3 og en relativ permeabilitet på 50. utvelgelsen av γ-Fe ₂ O ₃ var på grunn av sin lave cytotoksiske. Jern (3 +) ioner er utbredt i menneskekroppen, og en noe høyere ionekonsentrasjon vil ikke føre til betydelige bivirkninger ^23.

Protocol

MR-bilder ble levert av Hamner Institutes for Health Sciences og bruken av disse bildene ble godkjent av Virginia Commonwealth University Institutional Review Board. 1. Bilde-Based Nasal Airway Forberedelse Acquire magnetisk resonans (MR) bilder av et sunt røykfrie 53-år gammel mann (vekt 73 kg og høyde 173 cm) som består av 72 koronale tverrsnitt avstand 1,5 mm fra hverandre spenner neseborene til nasopharynx 4. Åpne Imaging Program (f.eks</e…

Representative Results

Kontroll Case: Figur 3 viser luftstrømmen felt og partikkel deponering i neseluftveis med standard nese enheter. Det viser tydelig at luftstrømmen fra den fremre neseboret er ventilert til den øvre passasje og luftstrømmen fra baksiden nesebor er rettet mot nese gulvet (figur 3A). Aerosolpartiklene er observert å bevege seg raskere i median passasjene og langsommere i nærheten av veggene, og danner en aerosol foran i den mid…

Discussion

En kombinert image-CFD-metoden ble presentert i denne studien at innlemmet bildebaserte modellutvikling, kvalitet meshing, luftstrøm simulering, og magnetiske partikler sporing. Flere programvaremoduler ble iverksatt for å dette målet, som inkluderte funksjoner av segmentering av medisinske bilder, ombygging / meshing av anatomisk korrekte luftveis modeller, og flow-partikkel simuleringer. Ved hjelp av denne numerisk metode, ble forestillinger av tre intranasal levering protokoller testet og sammenlignet. Sammenligne…

Materials

MIMICS 13	Materialise Inc, Ann Arbor, MI	MR image segmentation
Gambit	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Model development
ANSYS ICEMCFD	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Meshing
ANSYS Fluent	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Fluid and particle simulation
COMSOL Multiphsics	COMSOL Inc, Burlington, MA	Magnetic particle tracing