Modellering och Simulering av Olfactory Drug Delivery med passiva och aktiva kontroller av nasalt inhalerat Pharmaceutical Aerosoler
Summary
This manuscript reviews the modeling and simulations of different protocols to deliver medications to the olfactory region in image-based nasal airway models. Multiple software modules are used to develop the anatomically accurate nose model, generate computational mesh, simulate nasal airflows, and predict particle deposition at the olfactory region.
Abstract
Det finns många fördelar med direkt nos-mot-brain läkemedelsavgivning vid behandling av neurologiska störningar. Emellertid är dess tillämpning begränsas av den extremt låga leveranseffektiviteten (<1%) till det olfaktoriska slemhinnan som direkt förbinder hjärnan. Det är viktigt att utveckla nya tekniker för att leverera neurologiska mediciner mer effektivt det olfaktoriska området. Syftet med denna studie är att utveckla en numerisk plattform för att simulera och förbättra intranasal lukt drug delivery. A kopplat bild CFD-metoden presenterades som syntetiserades i bildbaserad modell utveckling, kvalitet ingrepp, vätska simulering och magnetisk partikel spårning. Med denna metod var föreställningar av tre intranasala leveransprotokoll numeriskt bedöma och jämföra. Influenser av andningsmanövrer, magnet layout, magnetisk fältstyrka, läkemedelsfrigöringsläge, och partikelstorlek på lukt dosen var också numeriskt studerades.
Från Simulations, fann vi att kliniskt signifikant lukt dos (upp till 45%) var möjligt att använda en kombination av magnet layout och selektiv frisättning av läkemedel. En 64-faldig högre leveransdoseringsförutsågs i fallet med magnetophoretic vägledning jämfört med fallet utan det. Men fortsatt utmanande exakt styrning av nasalt inhalerade aerosoler till det olfaktoriska området på grund av den instabila karaktär magnetophoresis, liksom den höga känsligheten hos luktsinnet dos till patient-, enhets- och partikelrelaterade faktorer.
Introduction
Läkemedel som levereras till det olfaktoriska området kan passera blod-hjärn-barriären och direkt in i hjärnan, vilket leder till ett effektivt upptag och snabba åtgärder uppkomsten av drogerna 1,2. Emellertid är konventionella nasala anordningar såsom nasala pumpar och sprayer avge extremt låga doser till det olfaktoriska området (<1%) via den nasala vägen 3,4. Det är främst på grund av den komplicerade strukturen hos den mänskliga näsan, som är sammansatt av smala, invecklade passager (Figur 1). Det olfaktoriska området lokaliserar ovanför den överlägsna gången, där endast en mycket liten del av inandningsluften kan nå 5,6. Dessutom konventionella inhalationsanordningar beror på aerodynamiska krafter för att transportera terapeutiska medel till målområdet 7. Det finns ingen ytterligare kontroll över rörelser av partiklar efter deras frigivning. Därför transport och deponering av dessa partiklar huvudsakligen beroende av sina utgångshastigheter och frigör positioner. På grund avtill invecklad näspassagen liksom bristen på partikelkontroll, är majoriteten av läkemedelspartiklar fastnar i den främre näsan och kan inte nå det olfaktoriska området 8.
Även om det finns många val av nasala anordningar, de som utvecklats specifikt för målinriktad lukt leverans har sällan rapporterats 7,9. Ett undantag är Hoekman och Ho 10 som utvecklade en luktförmåns avgivningsanordningen och visade högre cortex mot blodläkemedelsnivåer i råttor i motsats till att använda en näsa droppe. Men skalning deponeringsresulterar i råttor till människor är inte helt lätt, med tanke på de stora anatomiska och fysiologiska skillnader mellan dessa två arter 11. Många begränsningar finns när man använder anpassade versioner av standard nasala anordningar för lukt leveranser. En primär bakslag är att endast en mycket liten del av läkemedel kan levereras till luktslemhinnan, genom vilken läkemedel kan komma in ihjärna. Numerisk modellering förutspådde att mindre än 0,5% av intranasalt administrerade nanopartiklar kan sätta i det olfaktoriska området 3,5. Avsättningshastigheten är ännu lägre (0,007%) för mikrometerpartiklar 12. För att göra näsan till hjärnan leverans kliniskt genomförbart, har luktavsättningshastigheten att förbättras avsevärt.
Det finns flera möjliga metoder för att förbättra lukt leverans. Ett tillvägagångssätt är den smarta inhalatorn idé som föreslagits av Kleinstreuer et al. 13 som partiklar som sätter i en region är främst från ett specifikt område vid inloppet, är det möjligt att leverera partiklar till målplatsen genom att endast släppa dem från vissa områden vid inloppet . Den smarta leverans teknik har visat att generera en mycket mer effektiv lung leverans än konventionella metoder. 13,14 Det antas att denna smarta leverans idé också kan tillämpas i intranasal läkemedelstillförsel till Improve doseringar till den olfaktoriska slemhinnan. Genom att släppa partiklarna i olika positioner vid näsborren öppning och från olika djup inom näshålan, förbättrad lukt leveranseffektivitet och minskad drog avfall i den främre näsan är möjliga.
En annan möjlig metod är att aktivt styra partikelrörelsen inuti näshålan med användning av en mängd olika fältstyrkor, såsom elektriska eller magnetiska kraften. Elektrisk kontroll av laddade partiklar har föreslagits för målinriktad läkemedelstillförsel till den mänskliga näsan och lungorna 15-17. Xi et al. 18 numeriskt testat prestanda elektriska ledning av laddade partiklar och förutspådde betydligt förbättrad lukt doser. På liknande sätt har styrningen av ferromagnetiska läkemedelspartiklar med en lämplig magnetfält också potential att rikta partiklar till den olfaktoriska slemhinnan. Beteenden av inhalerade medel, om ferromagnetiska, kan ändras genom att införa lämpliga magnetiska krafter <sup> 19. Al. Dames et 20 visat att det är praktiskt att rikta ferromagnetiska partiklar till specifika områden i muslungor. Genom att paketera läkemedel med superpara järnoxid nanopartiklar var nedfallet i en lunga av en mus under påverkan av ett starkt magnetfält kraftigt ökade jämfört med andra lungan 20.
Partiklarna antas vara sfäriska och varierade från 150 nm till 30 | j, m i diameter. Den styrande ekvationen är 21:
(1) 
Ovanstående ekvation beskriver rörelsen hos en partikel styrs av dragkraften, gravitationskraft, Saffman lyftkraft 22, Brownsk kraft för nanopartiklar, och magnetophoretic kraft om de placeras i ett magnetfält. Här, v Jag är partikelhastigheten, är u i strömningshastigheten, är τ ppartikel svarstid, C är c den Cunningham korrektionsfaktor, och α är luft / partikeldensitetsförhållande. För att effektivt styra de intranasalt administrerade läkemedel till det olfaktoriska området, är det nödvändigt för de applicerade magnetophoretic krafter för att övervinna både partikel tröghet och tyngdkraft. I denna studie, en komposit av 20% maghemit (γ-Fe 2 O 3, 4,9 g / cm 3) och 80% aktivt medel antogs, vilket ger en densitet av ungefär 1,78 g / cm 3 och en relativ permeabilitet på 50. valet av γ-Fe 2 O 3 var på grund av sin låga cytotoxiska. Järn (3 +) joner är allmänt återfinns i människokroppen och en något högre jonkoncentration kommer inte att orsaka betydande biverkningar 23.
Protocol
Representative Results
Discussion
A kopplat bild CFD metod som presenteras i denna studie som införlivade bildbaserad modell utveckling, kvalitet ingrepp, luftflöde simulering och magnetisk partikel spårning. Flera mjukvarumoduler genomfördes för detta ändamål, som ingår funktioner för segmentering av medicinska bilder, ombyggnad / ingrepp av anatomiskt korrekta modeller luftvägs och flödespartikelsimuleringar. Med hjälp av denna numerisk metod, var föreställningar av tre intranasala leveransprotokoll testades och jämfördes. Jämfört me…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Denna studie har finansierats av Central Michigan University Innovative Research Grant P421071 och tidiga karriär Grant P622911.
Materials
| MIMICS 13 | Materialise Inc, Ann Arbor, MI | MR image segmentation | |
| Gambit | ANSYS Inc, Canonsburg, PA | Model development | |
| ANSYS ICEMCFD | ANSYS Inc, Canonsburg, PA | Meshing | |
| ANSYS Fluent | ANSYS Inc, Canonsburg, PA | Fluid and particle simulation | |
| COMSOL Multiphsics | COMSOL Inc, Burlington, MA | Magnetic particle tracing |
References
- Mistry, A., Stolnik, S., Illum, L. Nanoparticles for direct nose-to-brain delivery of drugs. Int. J. Pharm. 379 (1), 146-157 (2009).
- Alam, S., et al. Development and evaluation of thymoquinone-encapsulated chitosan nanoparticles for nose-to-brain targeting: a pharmacoscintigraphic study. Int. J. Nanomedicine. 7 (11), 5705-5718 (2012).
- Shi, H., Kleinstreuer, C., Zhang, Z. Laminar airflow and nanoparticle or vapor deposition in a human nasal cavity model. J. Biomech. Eng. 128 (5), 697-706 (2006).
- Si, X., Xi, J., Kim, J., Zhou, Y., Zhong, H. Modeling of release position and ventilation effects on olfactory aerosol drug delivery. Respir. Physiol. Neurobiol. 186 (1), 22-32 (2013).
- Si, X., Xi, J., Kim, J. Effect of laryngopharyngeal anatomy on expiratory airflow and submicrometer particle deposition in human extrathoracic airways. Open J. Fluid D. 3 (4), 286-301 (2013).
- Xi, J., Longest, P. W. Numerical predictions of submicrometer aerosol deposition in the nasal cavity using a novel drift flux approach. Int. J. Heat Mass Transfer. 51 (23), 5562-5577 (2008).
- Illum, L. Nasal drug delivery: new developments and strategies. Drug Discov. Today. 7 (23), 1184-1189 (2002).
- El Taoum, K. K., Xi, J., Kim, J. W., Berlinski, A. In vitro evaluation of aerosols delivered via the nasal route. Respir. Care. 60 (7), 1015-1025 (2015).
- Misra, A., Kher, G. Drug delivery systems from nose to brain. Curr. Pharm. Biotechnol. 13 (12), 2355-2379 (2012).
- Hoekman, J. D., Ho, R. J. Y. Effects of Localized Hydrophilic Mannitol and Hydrophobic Nelfinavir Administration Targeted to Olfactory Epithelium on Brain Distribution. Aaps Pharmscitech. 12 (2), 534-543 (2011).
- Corley, R. A., et al. Comparative Computational Modeling of Airflows and Vapor Dosimetry in the Respiratory Tracts of Rat, Monkey, and Human. Toxicol. Sci. 128 (2), 500-516 (2012).
- Shi, H., Kleinstreuer, C., Zhang, Z. Modeling of inertial particle transport and deposition in human nasal cavities with wall roughness. J. Aerosol Sci. 38 (4), 398-419 (2007).
- Kleinstreuer, C., Zhang, Z., Donohue, J. F. Targeted drug-aerosol delivery in human respiratory system. Annu. Rev. Biomed. Eng. 10 (4), 195-220 (2008).
- Kleinstreuer, C., Zhang, Z., Li, Z., Roberts, W. L., Rojas, C. A new methodology for targeting drug-aerosols in the human respiratory system. Int. J. Heat Mass Transfer. 51 (23), 5578-5589 (2008).
- Wilson, I. B. The deposition of charged particles in tubes, with reference to the retention of therapeutic aerosols in the human lung. J. Colloid Sci. 2 (2), 271-276 (1947).
- Wong, J., Chan, H. -. K., Kwok, P. C. L. Electrostatics in pharmaceutical aerosols for inhalation. Ther Deliv. 4 (8), 981-1002 (2013).
- Bailey, A. G. The inhalation and deposition of charged particles within the human lung. Journal of Electrostatics. 42 (1), 25-32 (1997).
- Xi, J., Si, X. A., Gaide, R. Electrophoretic particle guidance significantly enhances olfactory drug delivery: a feasibility study. PLoS ONE. 9 (1), e86593 (2014).
- Martin, A., Finlay, W. Alignment of magnetite-loaded high aspect ratio aerosol drug particles with magnetic fields. Aerosol Sci. Technol. 42 (4), 295-298 (2008).
- Dames, P., et al. Targeted delivery of magnetic aerosol droplets to the lung. Nature Nanotechnology. 2 (8), 495-499 (2007).
- Xi, J., Longest, P. W. Transport and deposition of micro-aerosols in realistic and simplified models of the oral airway. Ann. Biomed. Eng. 35 (4), 560-581 (2007).
- Longest, P. W., Xi, J. Effectiveness of direct Lagrangian tracking models for simulating nanoparticle deposition in the upper airways. Aerosol Sci. Technol. 41 (4), 380-397 (2007).
- Xi, J., Zhang, Z., Si, X. A., Yang, J., Deng, W. Optimization of magnetophoretic-guided drug delivery to the olfactory region in a human nose model. Biomech. Model. Mechanobiol. In. , (2015).
- Longest, P. W., Hindle, M., Das Choudhuri, S., Xi, J. X. Comparison of ambient and spray aerosol deposition in a standard induction port and more realistic mouth-throat geometry. J. Aerosol Sci. 39 (7), 572-591 (2008).
- Xi, J., et al. Design and Testing of Electric-Guided Delivery of Charged Particles to the Olfactory Region: Experimental and Numerical Studies. Curr. Drug Deliv. 13 (9), 1-15 (2015).
- Zhou, Y., Guo, M., Xi, J., Irshad, H., Cheng, Y. -. S. Nasal deposition in infants and children. Journal of aerosol medicine and pulmonary drug delivery. 27 (2), 110-116 (2014).
- Xi, J., Yuan, J. E., Si, X. A., Hasbany, J. Numerical optimization of targeted delivery of charged nanoparticles to the ostiomeatal complex for treatment of rhinosinusitis. Int. J. Nanomedicine. 10 (7), 4847-4861 (2015).
