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Biology

Évaluation des dyskinésies induites par la L-DOPA dans le modèle unilatéral de la maladie de Parkinson chez le rat à 6-OHDA

Published: October 04, 2021
doi:
10.3791/62924
, , ,
1Department of Psychology, Faculty of Philosophy, Sciences and Letters of Ribeirão Preto,University of São Paulo

Summary

Les modèles de dyskinésies induites par la L-DOPA chez les rongeurs sont des outils précieux pour identifier les interventions thérapeutiques visant à atténuer le développement ou à atténuer les manifestations qui émergent en raison de l’administration répétée de L-DOPA. Ce protocole démontre comment induire et analyser des mouvements de type dyskinétique dans le modèle unilatéral de la maladie de Parkinson chez le rat 6-OHDA.

Abstract

Les dyskinésies induites par la L-DOPA (LID) font référence aux complications motrices résultant de l’administration prolongée de L-DOPA à des patients atteints de la maladie de Parkinson (MP). Le schéma le plus couramment observé dans la clinique est la dyskinésie à dose de pointe qui consiste en des manifestations cliniques de mouvements choreiformes, dystoniques et balistiques. Le modèle de MP chez le rat 6-hydroxydopamine (6-OHDA) imite plusieurs caractéristiques des LID. Après administration répétée de L-DOPA, les rats atteints de 6-OHDA présentent des mouvements dyskinétiques (p. ex. mouvements involontaires anormaux, AIM). Ce protocole démontre comment induire et analyser les AIM chez des rats atteints de 6-OHDA présentant une déplétion dopaminergique de 90 % à 95 % dans la voie nigrostriale . L’administration répétée (3 semaines) de L-DOPA (5 mg/kg, associée à 12,5 mg/kg de bensérazide) peut induire le développement de MARI. L’analyse de l’évolution temporelle révèle une augmentation significative des AIM à 30-90 min (dyskinésie de la dose de pointe). Les modèles de DIL chez les rongeurs sont un outil préclinique important pour identifier des interventions antidyskinétiques efficaces.

Introduction

Le précurseur de la dopamine L-3,4-dihydroxyphénylalanine (L-DOPA) représente le traitement le plus efficace pour les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson (MP)1. La thérapie L-DOPA peut améliorer les symptômes moteurs associés à la MP, mais perd de son efficacité avec le temps. Les fluctuations motrices telles que la « fluctuation de l’usure » ou la « détérioration en fin de dose » se manifestent cliniquement par une durée raccourcie de l’effet des doses uniques de L-DOPA2. Dans d’autres cas, les manifestations cliniques consistent en des mouvements de torsion lents et des postures anormales (dystonie)3 et se produisent lorsque les niveaux de dopamine sont faibles (dystonie hors période)4. D’autre part, les dyskinésies induites par la L-DOPA (LID) apparaissent lorsque les niveaux de dopamine dans le plasma et le cerveau sont élevés5.

Les LID produisent des effets secondaires débilitants qui comprennent des complications motrices telles que des mouvements choréiformes, dystoniques et balistiques6. Une fois établies, les LID se produisent après chaque administration de L-DOPA. Des complications motrices surviennent chez 40% à 50% des patients atteints de MP subissant un traitement par L-DOPA pendant 5 ans, et l’incidence augmente au fil des ans7. Bien que les mécanismes physiopathologiques impliqués dans le développement des LID chez les patients atteints de MP ne soient pas encore complètement élucidés, l’étendue de la dénervation dopaminergique, l’administration pulsatile de L-DOPA, les changements en aval dans les protéines et les gènes striataux et les anomalies dans les systèmes transmetteurs non dopaminergiques sont des facteurs qui contribuent au développement de ces effets secondaires indésirables 6,8,9,10.

La neurotoxine 6-hydroxydopamine (6-OHDA) est un outil bien caractérisé pour étudier la MP chez les rongeurs 11,12,13,14. Puisque le 6-OHDA ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique, il doit être injecté directement dans la voie nigrostriasale. La déplétion dopaminergique induite par le 6-OHDA dépend de la concentration etdu site 15. L’administration unilatérale de 6-OHDA au niveau du faisceau médian du cerveau antérieur (MFB) peut produire des lésions nigrostriatales graves (>90%) chez les rongeurs16,17,18,19. L’administration chronique de L-DOPA à des rongeurs sévères atteints unilatéralement de 6-OHDA provoque l’apparition de mouvements dyskinétiques appelés mouvements involontaires anormaux (AIM). Les mouvements de type dyskinétique chez les rongeurs partagent des mécanismes moléculaires, fonctionnels et pharmacologiques similaires liés aux LID chez les patients atteints de MP5. Par conséquent, les rats20 et les souris21 lésionnés par le 6-OHDA sont des modèles précliniques précieux pour étudier les LID. Lorsqu’ils sont traités de façon chronique (7 à 21 jours) avec des doses thérapeutiques de L-DOPA (5 à 20 mg/kg), les rats et les souris atteints unilatéralement de 6-OHDA présentent un développement progressif de AIM qui affectent les muscles antérieurs, troncaux et orofaciaux controlatéraux à la lésion 17,18,19,20,22,23,24 . Ces mouvements sont présentés à un cours temporel similaire aux dyskinésies de pointe induites par la L-DOPA chez les patients atteints de MP25 et sont caractérisés par des mouvements hyperkinétiques et une dystonie5. Les AIM sont généralement notées en fonction de leur gravité (p. ex., lorsqu’un AIM spécifique est présent) et de leur amplitude (p. ex., caractérisées par l’amplitude de chaque mouvement)5,23,25.

Les modèles de LID de rongeurs 6-OHDA présentent une validité apparente (c.-à-d. que le modèle présente plusieurs caractéristiques qui ressemblent à la condition humaine)5,11,26,27,28. Les AIM chez les rongeurs, semblables à ce qui se produit chez les patients atteints de MP, sont considérés comme des mouvements hyperkinétiques (membres antérieurs et orolinguaux) et dystoniques (axiaux)29 et imitent la dyskinésie à dose maximale. Au niveau moléculaire et fonctionnel, les modèles de rongeurs partagent de nombreuses caractéristiques pathologiques avec les patients atteints de MP5, telles que la régulation positive de FosB/ΔFosB 19,26,30,31,32,33 et du transporteur de sérotonine (SERT)34,35 . En ce qui concerne la validité prédictive, les médicaments qui réduisent les DIL chez les patients atteints de MP (par exemple, l’amantadine, antagoniste des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA)) présentent une efficacité antidyskinétique dans le modèle de rongeurs 22,36,37,38,39.

L’échelle d’évaluation des MAA chez les rongeurs a été créée en fonction de quatre sous-types de MAA qui comprennent les AIM affectant la tête, le cou et le tronc (AIM axiaux), les mouvements hyperkinétiques des membres antérieurs (MAI des membres) et les mouvements orolingues de type dyskinétique (MIA orolingue). Bien que la rotation controlatérale (AIM locomotive) soit également présente chez les rongeurs 20,22,23,25,40 lésionnés unilatéralement, elle n’a pas été notée comme un mouvement de type dyskinétique puisqu’elle peut ne pas représenter une mesure spécifique des LIDs 22,37,41.

Ici, nous décrirons comment induire et analyser des mouvements de type dyskinétique (AIM axiaux, des membres et orolinguaux) dans le modèle de MD sévère (>90%) unilatéralement 6-OHDA. Nous avons organisé notre protocole en fonction de la littérature précédente et de notre expertise de laboratoire.

Protocol

Toutes les expériences ont été réalisées conformément au Comité d’éthique de la Faculté de philosophie, des sciences et des lettres de Ribeirão Preto (CEUA/FFCLRP 18.5.35.59.5). 1. Lésion 6-OHDA Utilisez des rats mâles Sprague-Dawley pesant de 200 à 250 g au début des expériences (6 semaines). Hébergez les animaux (2-3 par cage) dans des conditions de laboratoire standard (12:12 h cycle lumière/obscurité, lumières allumées à 06:00 h, installati…

Representative Results

Bien que les profils de MAA observés chez le rat soient plus simples et limités que ceux observés chez les humains et les primates non humains, ce modèle reproduit à la fois les mouvements hyperkinétiques et dystoniques induits par l’administration chronique de L-DOPA. Nous présentons ici les données recueillies auprès d’un groupe (n = 10) de rats unilatéraux atteints de 6-OHDA traités de façon chronique avec de la L-DOPA (5 mg/kg combinés à 12,5 mg/kg de bensérazide) pendant 3 semaines (du lundi au ve…

Discussion

Ce protocole démontre comment induire et analyser les MAA dans le modèle de DP induite par microinjection unilatérale de 6-OHDA dans la MFB chez le rat. L’administration quotidienne chronique de faibles doses de L-DOPA (5 mg/kg, combiné à 12,5 mg/kg de bensérazide) a entraîné le développement de MIA au cours des 3 semaines de traitement. L’analyse temporelle a révélé une augmentation significative des AIM et la dyskinésie de la dose de pointe est observée entre 30 et 90 minutes après l’administration…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Ce travail a été soutenu par la Fondation de recherche de São Paulo (FAPESP, subvention 2017/00003-0). Nous sommes reconnaissants à la Coordination pour l’amélioration du personnel de l’enseignement supérieur (CAPES). Nous remercions le Dr Anthony R. West, le Dr Heinz Steiner et le Dr Kuei Y. Tseng pour leur soutien et leur mentorat.

Materials

6-hydroxydopamine hydrobromide Sigma-Aldrich, USA H6507 Neurotoxin that produces degeneration of catecholaminergic terminals
Benzerazide hydrochloride Sigma B7283 Peripheral dopa-decarboxylase inhibitor
Camera Bullet IR Turbo HD (HD-TVI)  2.8mm B HIKVISION DS-2CE16C0T-IRP Camera used to record all behavior
Imipramine hidrochloride Alfa Aesar J63723 Norepinephrine transporter inhibitor (NET) used to protect noradrenergic neurons from 6-OHDA
Ketamine hydrochloride Ceva Animal Health Anesthesia for surgical intervention
L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA) methyl ester (hydrochloride) Cayman Chemical Company 16149 Dopamine precursor
Mirrors Used to observe the behavior of animals during experiments in all directions
Needles 0.30 x 13 mm PrecisionGlide Needles used to inject drugs
Sodium chloride (NaCl) Samtec Salt
Syringes 1 ml Sterile BD Plastipak Syringes used to inject drugs
Transparent cylinders Used to record animal behavior during experiments
Xylazine hydrochloride Ceva Animal Health Sedative, analgesic and muscle relaxant for surgical intervention
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Bariotto-dos-Santos, K., Ribeiro, D. L., Guimarães, R. P., Padovan-Neto, F. E. Rating L-DOPA-Induced Dyskinesias in the Unilaterally 6-OHDA-Lesioned Rat Model of Parkinson’s Disease. J. Vis. Exp. (176), e62924, doi:10.3791/62924 (2021).
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