In Silico Klinische proeven voor hart- en vaatziekten
Summary
Dit protocol demonstreert de workflow van het SILICOFCM-platform voor het automatisch genereren van een parametrisch model van de linker ventrikel uit patiëntspecifieke echografiebeelden door een multischaal elektromechanisch model van het hart toe te passen. Dit platform maakt in silico klinische studies mogelijk die bedoeld zijn om echte klinische onderzoeken te verminderen en positieve therapeutische resultaten te maximaliseren.
Abstract
Het SILICOFCM-project heeft voornamelijk tot doel een computationeel platform te ontwikkelen voor in silico klinische studies van familiale cardiomyopathieën (FCM’s). Het unieke kenmerk van het platform is de integratie van patiëntspecifieke biologische, genetische en klinische beeldvormingsgegevens. Het platform maakt het testen en optimaliseren van medische behandeling mogelijk om positieve therapeutische resultaten te maximaliseren. Zo kunnen bijwerkingen en geneesmiddelinteracties worden vermeden, kan plotselinge hartdood worden voorkomen en kan de tijd tussen het begin van de medicamenteuze behandeling en het gewenste resultaat worden verkort. Dit artikel presenteert een parametrisch model van de linker ventrikel dat automatisch wordt gegenereerd op basis van patiëntspecifieke echografiebeelden door een elektromechanisch model van het hart toe te passen. Geneesmiddeleffecten werden voorgeschreven door specifieke randvoorwaarden voor inlaat- en uitlaatstroom, ECG-metingen en calciumfunctie voor hartspiereigenschappen. Genetische gegevens van patiënten werden opgenomen via de materiële eigenschap van de ventrikelwand. Apicale weergaveanalyse omvat het segmenteren van de linker ventrikel met behulp van een eerder getraind U-net-raamwerk en het berekenen van de aangrenzende rechthoek op basis van de lengte van de linker ventrikel in de diastolische en systolische cyclus. M-mode view analyse omvat het grenzen van de karakteristieke gebieden van de linker ventrikel in de M-mode weergave. Na het extraheren van de afmetingen van de linker ventrikel, werd een eindige elementen mesh gegenereerd op basis van mesh-opties en werd een eindige elementenanalysesimulatie uitgevoerd met door de gebruiker verstrekte inlaat- en uitlaatsnelheden. Gebruikers kunnen direct op het platform verschillende simulatieresultaten visualiseren, zoals drukvolume, drukspanning en myocardiale werktijddiagrammen, evenals animaties van verschillende velden zoals verplaatsingen, drukken, snelheid en schuifspanningen.
Introduction
De snelle ontwikkeling van informatietechnologieën, simulatiesoftwarepakketten en medische hulpmiddelen in de afgelopen jaren biedt de mogelijkheid om een grote hoeveelheid klinische informatie te verzamelen. Het creëren van uitgebreide en gedetailleerde computationele hulpmiddelen is daarom essentieel geworden om specifieke informatie te verwerken uit de overvloed aan beschikbare gegevens.
Vanuit het oogpunt van de artsen is het van het grootste belang om “normale” versus “abnormale” fenotypen bij een specifieke patiënt te onderscheiden om de progressie van de ziekte, therapeutische reacties en toekomstige risico’s te schatten. Recente computationele modellen hebben het integratieve begrip van het gedrag van hartspieren bij hypertrofische (HCM) en verwijde (DCM) cardiomyopathieën aanzienlijk verbeterd1. Het is cruciaal om een gedetailleerd en anatomisch nauwkeurig model met hoge resolutie van elektrische activiteit van het hele hart te gebruiken, wat enorme rekentijden, speciale software en supercomputers vereist 1,2,3. Een methodologie voor een echt 3D-hartmodel is onlangs ontwikkeld met behulp van een lineair elastisch en orthotroop materiaalmodel op basis van Holzapfel-experimenten, dat het elektrische signaaltransport- en verplaatsingsveld in hart4 nauwkeurig kan voorspellen. De ontwikkeling van nieuwe integratieve modelleringsbenaderingen zou een effectief hulpmiddel kunnen zijn om het type en de ernst van de symptomen bij patiënten met multigene aandoeningen te onderscheiden en de mate van stoornissen in normale fysieke activiteit te beoordelen.
Er zijn echter veel nieuwe uitdagingen voor patiëntspecifieke modellering. De fysische en biologische eigenschappen van het menselijk hart zijn niet volledig te bepalen. Niet-invasieve metingen bevatten meestal luidruchtige gegevens op basis waarvan het moeilijk is om specifieke parameters voor de individuele patiënt te schatten. Grootschalige berekeningen vereisen veel tijd om uit te voeren, terwijl het klinische tijdsbestek beperkt is. Persoonsgegevens van patiënten moeten zodanig worden beheerd dat gegenereerde metagegevens kunnen worden hergebruikt zonder de vertrouwelijkheid van de patiënt in gevaar te brengen. Ondanks deze uitdagingen kunnen multischaal hartmodellen een voldoende detailniveau bevatten om voorspellingen te doen die de waargenomen voorbijgaande reacties op de voet volgen, waardoor ze veelbelovend zijn voor prospectieve klinische toepassingen.
Ongeacht de aanzienlijke wetenschappelijke inspanningen van meerdere onderzoekslaboratoria en de aanzienlijke hoeveelheid subsidiesteun, is er momenteel echter slechts één commercieel beschikbaar softwarepakket voor simulaties op meerdere en hele niveaus, genaamd SIMULIA Living Heart Model5. Het omvat dynamische elektromechanische simulatie, verfijnde hartgeometrie, een bloedstroommodel en volledige karakterisering van hartweefsel, inclusief passieve en actieve kenmerken, vezelige aard en elektrische paden. Dit model is bedoeld voor gebruik in gepersonaliseerde geneeskunde, maar de karakterisering van het actieve materiaal is gebaseerd op een fenomenologisch model geïntroduceerd door Guccione et al.6,7. Daarom kan SIMULIA de veranderingen in contractiele eiwitfunctiekenmerken die bij tal van hartaandoeningen worden waargenomen, niet direct en nauwkeurig vertalen. Deze veranderingen worden veroorzaakt door mutaties en andere afwijkingen op moleculair en subcellulair niveau6. Het beperkte gebruik van SIMULIA-software voor een klein aantal toepassingen in de klinische praktijk is een goed voorbeeld van de worsteling van vandaag bij het ontwikkelen van multischaalmodellen voor het menselijk hart op een hoger niveau. Aan de andere kant motiveert het de ontwikkeling van een nieuwe generatie multiscale programmapakketten die de effecten van mutaties van de moleculaire tot orgaanschaal kunnen traceren.
Het belangrijkste doel van de elektrofysiologie van het hart is het bepalen van de signaalvoortplanting in de romp en de eigenschappen van alle compartimenten 4,5,6. Het SILICOFCM8-project voorspelt de ontwikkeling van cardiomyopathie met behulp van patiëntspecifieke biologische, genetische en klinische beeldvormingsgegevens. Het wordt bereikt met multischaalmodellering van het realistische sarcoomsysteem, het genetische profiel van de patiënt, de richting van spiervezels, interactie tussen vloeistof en structuur en elektrofysiologische koppeling. De effecten van linker ventrikelvervorming, mitralisklepbeweging en complexe hemodynamiek geven gedetailleerd functioneel gedrag van de hartaandoeningen bij een specifieke patiënt.
Dit artikel demonstreert het gebruik van het SILICOFCM-platform voor een parametrisch model van de linker ventrikel (LV) dat automatisch wordt gegenereerd op basis van patiëntspecifieke echografiebeelden met behulp van een hartmodel met vloeistofstructuur met elektromechanische koppeling. Apicale view en M-mode view analyses van LV werden gegenereerd met een deep learning algoritme. Vervolgens werd met behulp van de mesh-generator het eindige elementenmodel automatisch gebouwd om verschillende randvoorwaarden van de volledige cyclus voor LV-contractie9 te simuleren. Op dit platform kunnen gebruikers direct de simulatieresultaten visualiseren, zoals drukvolume, drukspanning en myocardiale werktijddiagrammen, evenals animaties van verschillende velden zoals verplaatsingen, drukken, snelheid en schuifspanningen. Inputparameters van specifieke patiënten zijn geometrie van echografiebeelden, snelheidsprofiel in de input- en outputgrensstroomomstandigheden voor LV en specifieke medicamenteuze therapie (bijv. Entresto, digoxine, mavacamten, enz.).
Protocol
Representative Results
Discussion
Het SILICOFCM-project is een in silico klinisch onderzoeksplatform om virtuele patiëntenpopulaties te ontwerpen voor risicovoorspelling, de effecten van farmacologische behandeling te testen en dierproeven en menselijke klinische proeven te verminderen. Het testen van de effecten van farmacologische behandeling werd gemodelleerd met voorgeschreven inlaat/ uitlaat grensstroomomstandigheden, calciumfunctie en materiaalwandeigenschappen. Dit platform integreert multischaalmethoden op sarcomerisch niveau met presta…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Deze studie wordt ondersteund door het Horizon 2020-onderzoeks- en innovatieprogramma van de Europese Unie onder subsidieovereenkomst SILICOFCM 777204 en het ministerie van Onderwijs, Wetenschap en Technologische Ontwikkeling van de Republiek Servië via contracten nr. 451-03-68/2022-14/200107. Dit artikel geeft alleen de mening van de auteurs weer. De Europese Commissie is niet verantwoordelijk voor enig gebruik dat kan worden gemaakt van de informatie die het artikel bevat.
Materials
| SILICOFCM project | www.silicofcm.eu | open access for registered users |
Referências
- Gibbons Kroeker, C. A., Adeeb, S., Tyberg, J. V., Shrive, N. G. A 2D FE model of the heart demonstrates the role of the pericardium in ventricular deformation. American Journal of Physiology. 291 (5), 2229-2236 (2006).
- Pullan, A. J., Buist, M. L., Cheng, L. K. . Mathematically Modelling the Electrical Activity of the Heart – From Cell To Body Surface and Back Again. , (2005).
- Trudel, M. -. C., Dub´e, B., Potse, M., Gulrajani, R. M., Leon, L. J. Simulation of QRST integral maps with a membrane based computer heart model employing parallel processing. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 51 (8), 1319-1329 (2004).
- Kojic, M., et al. Smeared multiscale finite element models for mass transport and electrophysiology coupled to muscle mechanics. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 7, 381 (2019).
- Baillargeon, B., Rebelo, N., Fox, D. D., Taylor, R. L., Kuhl, E. The Living Heart Project: A robust and integrative simulator for human heart function. European Journal of Mechanics – A/Solids. 48, 38-47 (2014).
- Guccione, J. M., McCulloch, A. D. Mechanics of active contraction in cardiac muscle: Part I–Constitutive relations for fiber stress that describe deactivation. TheJournal of Biomechanical Engineering. 115, 72-81 (1993).
- Guccione, J. M., Waldman, L. K., McCulloch, A. D. Mechanics of active contraction in cardiac muscle: Part II–Cylindrical models of the systolic left ventricle. The Journal of Biomechanical Engineering. 115, 82-90 (1993).
- Kojic, M., et al. Smeared multiscale finite element model for electrophysiology and ionic transport in biological tissue. Computers in Biology and Medicine. 108, 288-304 (2019).
- Wang, Y., Rudy, Y. Application of the method of fundamental solutions to potential-based inverse electrocardiography. Annals of Biomedical Engineering. 34 (8), 1272-1288 (2006).
- Van Oosterom, A. The use of the spatial covariance in computing pericardial potentials. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 46 (7), 778-787 (1999).
- Van Oosterom, A. The spatial covariance used in computing the pericardial potential distribution. Computational Inverse Problems in Electrocardiography. , 1-50 (2001).
- Van Oosterom, A. Source models in inverse electrocardiography. International Journal of Bioelectromagnetism. 5, 211-214 (2003).
- Van Oosterom, A. The equivalent double layer: source models for repolarization. Comprehensive Electrocardiology. , 227-246 (2010).
