In zona Silico Studi clinici per le malattie cardiovascolari
Summary
Questo protocollo dimostra il flusso di lavoro della piattaforma SILICOFCM per generare automaticamente un modello parametrico del ventricolo sinistro da immagini ecografiche specifiche del paziente applicando un modello elettromeccanico multiscala del cuore. Questa piattaforma consente studi clinici in silico destinati a ridurre gli studi clinici reali e massimizzare i risultati terapeutici positivi.
Abstract
Il progetto SILICOFCM mira principalmente a sviluppare una piattaforma computazionale per studi clinici in silico di cardiomiopatie familiari (FCM). La caratteristica unica della piattaforma è l’integrazione di dati biologici, genetici e di imaging clinico specifici del paziente. La piattaforma consente la sperimentazione e l’ottimizzazione del trattamento medico per massimizzare i risultati terapeutici positivi. Pertanto, gli effetti avversi e le interazioni farmacologiche possono essere evitati, la morte cardiaca improvvisa può essere prevenuta e il tempo tra l’inizio del trattamento farmacologico e il risultato desiderato può essere ridotto. Questo articolo presenta un modello parametrico del ventricolo sinistro generato automaticamente da immagini ecografiche specifiche del paziente applicando un modello elettromeccanico del cuore. Gli effetti del farmaco sono stati prescritti attraverso specifiche condizioni al contorno per il flusso di ingresso e di uscita, misurazioni ECG e funzione del calcio per le proprietà del muscolo cardiaco. I dati genetici dei pazienti sono stati incorporati attraverso la proprietà materiale della parete del ventricolo. L’analisi della vista apicale comporta la segmentazione del ventricolo sinistro utilizzando una struttura U-net precedentemente addestrata e il calcolo del rettangolo di confine in base alla lunghezza del ventricolo sinistro nel ciclo diastolico e sistolico. L’analisi della vista M-mode include la bordatura delle aree caratteristiche del ventricolo sinistro nella vista M-mode. Dopo aver estratto le dimensioni del ventricolo sinistro, è stata generata una mesh agli elementi finiti basata sulle opzioni di mesh ed è stata eseguita una simulazione di analisi degli elementi finiti con velocità di ingresso e uscita fornite dall’utente. Gli utenti possono visualizzare direttamente sulla piattaforma vari risultati di simulazione come diagrammi pressione-volume, pressione-deformazione e miocardico, nonché animazioni di diversi campi come spostamenti, pressioni, velocità e sollecitazioni di taglio.
Introduction
Il rapido sviluppo delle tecnologie dell’informazione, dei pacchetti software di simulazione e dei dispositivi medici negli ultimi anni offre l’opportunità di raccogliere una grande quantità di informazioni cliniche. La creazione di strumenti computazionali completi e dettagliati è quindi diventata essenziale per elaborare informazioni specifiche dall’abbondanza di dati disponibili.
Dal punto di vista dei medici, è di fondamentale importanza distinguere i fenotipi “normali” da quelli “anormali” in un paziente specifico per stimare la progressione della malattia, le risposte terapeutiche e i rischi futuri. Recenti modelli computazionali hanno migliorato significativamente la comprensione integrativa del comportamento dei muscoli cardiaci nelle cardiomiopatie ipertrofiche (HCM) e dilatate (DCM)1. È fondamentale utilizzare un modello ad alta risoluzione, dettagliato e anatomicamente accurato dell’attività elettrica dell’intero cuore, che richiede enormi tempi di calcolo, software dedicato e supercomputer 1,2,3. Una metodologia per un modello di cuore 3D reale è stata recentemente sviluppata utilizzando un modello lineare di materiale elastico e ortotropo basato sugli esperimenti di Holzapfel, che può prevedere con precisione il trasporto del segnale elettrico e il campo di spostamento all’interno del cuore4. Lo sviluppo di nuovi approcci di modellazione integrativa potrebbe essere uno strumento efficace per distinguere il tipo e la gravità dei sintomi nei pazienti con disturbi multigenici e valutare il grado di compromissione della normale attività fisica.
Ci sono, tuttavia, molte nuove sfide per la modellazione specifica del paziente. Le proprietà fisiche e biologiche del cuore umano non sono possibili da determinare completamente. Le misurazioni non invasive di solito includono dati rumorosi da cui è difficile stimare parametri specifici per il singolo paziente. Il calcolo su larga scala richiede molto tempo per essere eseguito, mentre il lasso di tempo clinico è limitato. I dati personali dei pazienti devono essere gestiti in modo tale che i metadati generati possano essere riutilizzati senza compromettere la riservatezza dei pazienti. Nonostante queste sfide, i modelli cardiaci multiscala possono includere un livello di dettaglio sufficiente per ottenere previsioni che seguono da vicino le risposte transitorie osservate, fornendo così promesse per potenziali applicazioni cliniche.
Tuttavia, indipendentemente dal notevole sforzo scientifico di più laboratori di ricerca e dalla notevole quantità di sovvenzioni di sostegno, attualmente esiste un solo pacchetto software disponibile in commercio per simulazioni multiscala e a cuore intero, chiamato SIMULIA Living Heart Model5. Include la simulazione elettromeccanica dinamica, la geometria cardiaca perfezionata, un modello del flusso sanguigno e la caratterizzazione completa del tessuto cardiaco, comprese le caratteristiche passive e attive, la natura fibrosa e i percorsi elettrici. Questo modello è destinato all’uso nella medicina personalizzata, ma la caratterizzazione del materiale attivo si basa su un modello fenomenologico introdotto da Guccione et al.6,7. Pertanto, SIMULIA non è in grado di tradurre direttamente e con precisione i cambiamenti nelle caratteristiche funzionali delle proteine contrattili osservati in numerose malattie cardiache. Questi cambiamenti sono causati da mutazioni e altre anomalie a livello molecolare e subcellulare6. L’uso limitato del software SIMULIA per un piccolo numero di applicazioni nella pratica clinica è un ottimo esempio delle lotte odierne nello sviluppo di modelli di cuore umano multiscala di livello superiore. D’altra parte, motiva lo sviluppo di una nuova generazione di pacchetti di programmi multiscala in grado di tracciare gli effetti delle mutazioni dalla scala molecolare a quella degli organi.
Lo scopo principale dell’elettrofisiologia del cuore è determinare la propagazione del segnale all’interno del tronco e le proprietà di tutti i compartimenti 4,5,6. Il progetto SILICOFCM8 prevede lo sviluppo della malattia cardiomiopatia utilizzando dati biologici, genetici e di imaging clinico specifici del paziente. Si ottiene con la modellazione multiscala del sistema sarcomerico realistico, il profilo genetico del paziente, la direzione delle fibre muscolari, l’interazione fluido-struttura e l’accoppiamento elettrofisiologico. Gli effetti della deformazione del ventricolo sinistro, del movimento della valvola mitrale e dell’emodinamica complessa forniscono un comportamento funzionale dettagliato delle condizioni cardiache in un paziente specifico.
Questo articolo dimostra l’uso della piattaforma SILICOFCM per un modello parametrico del ventricolo sinistro (LV) generato automaticamente da immagini ecografiche specifiche del paziente utilizzando un modello cardiaco a struttura fluida con accoppiamento elettromeccanico. Le analisi della vista apicale e della vista M-mode di LV sono state generate con un algoritmo di deep learning. Quindi, utilizzando il generatore di mesh, il modello agli elementi finiti è stato costruito automaticamente per simulare diverse condizioni al contorno dell’intero ciclo per la contrazione LV9. Su questa piattaforma, gli utenti possono visualizzare direttamente i risultati della simulazione come diagrammi pressione-volume, pressione-deformazione e miocardio del tempo di lavoro, nonché animazioni di diversi campi come spostamenti, pressioni, velocità e sollecitazioni di taglio. I parametri di input da pazienti specifici sono la geometria delle immagini ecografiche, il profilo di velocità nelle condizioni di flusso limite in ingresso e in uscita per LV e la terapia farmacologica specifica (ad esempio, entresto, digossina, mavacamten, ecc.).
Protocol
Representative Results
Discussion
Il progetto SILICOFCM è una piattaforma di studi clinici in silico per progettare popolazioni virtuali di pazienti per la previsione del rischio, testare gli effetti del trattamento farmacologico e ridurre gli esperimenti sugli animali e gli studi clinici sull’uomo. Il test degli effetti del trattamento farmacologico è stato modellato con le condizioni di flusso limite di ingresso / uscita prescritte, la funzione del calcio e le proprietà della parete del materiale. Questa piattaforma integra metodi multiscal…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Questo studio è supportato dal programma di ricerca e innovazione Horizon 2020 dell’Unione europea nell’ambito dell’accordo di sovvenzione SILICOFCM 777204 e dal Ministero dell’istruzione, della scienza e dello sviluppo tecnologico della Repubblica di Serbia attraverso i contratti n. 451-03-68/2022-14/200107. Questo articolo riflette solo le opinioni degli autori. La Commissione europea non è responsabile per qualsiasi uso che possa essere fatto delle informazioni contenute nell’articolo.
Materials
| SILICOFCM project | www.silicofcm.eu | open access for registered users |
Referências
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