em Silico Ensaios clínicos para doenças cardiovasculares

Summary

Este protocolo demonstra o fluxo de trabalho da plataforma SILICOFCM para gerar automaticamente um modelo paramétrico do ventrículo esquerdo a partir de imagens ultrassonográficas específicas do paciente, aplicando um modelo eletromecânico multiescala do coração. Esta plataforma permite ensaios clínicos in silico destinados a reduzir os ensaios clínicos reais e maximizar os resultados terapêuticos positivos.

Abstract

O projeto SILICOFCM visa principalmente desenvolver uma plataforma computacional para ensaios clínicos in silico de cardiomiopatias familiares (MCA). A característica única da plataforma é a integração de dados de imagem biológica, genética e clínica específicos do paciente. A plataforma permite o teste e a otimização do tratamento médico para maximizar os resultados terapêuticos positivos. Assim, os efeitos adversos e as interações medicamentosas podem ser evitados, a morte súbita cardíaca pode ser evitada e o tempo entre o início do tratamento medicamentoso e o resultado desejado pode ser encurtado. Este artigo apresenta um modelo paramétrico do ventrículo esquerdo gerado automaticamente a partir de imagens ultrassonográficas específicas do paciente, aplicando um modelo eletromecânico do coração. Os efeitos da droga foram prescritos através de condições de contorno específicas para o fluxo de entrada e saída, medições de ECG e função de cálcio para propriedades do músculo cardíaco. Os dados genéticos dos pacientes foram incorporados através da propriedade material da parede do ventrículo. A análise da visão apical envolve a segmentação do ventrículo esquerdo usando uma estrutura de rede U previamente treinada e o cálculo do retângulo limítrofe com base no comprimento do ventrículo esquerdo no ciclo diastólico e sistólico. A análise da visualização do modo M inclui a borda das áreas características do ventrículo esquerdo na visualização do modo M. Após a extração das dimensões do ventrículo esquerdo, uma malha de elementos finitos foi gerada com base em opções de malha, e uma simulação de análise de elementos finitos foi executada com velocidades de entrada e saída fornecidas pelo usuário. Os usuários podem visualizar diretamente na plataforma vários resultados de simulação, como diagramas de pressão-volume, pressão-deformação e tempo de trabalho miocárdico, bem como animações de diferentes campos, como deslocamentos, pressões, velocidade e tensões de cisalhamento.

Introduction

O rápido desenvolvimento de tecnologias da informação, pacotes de software de simulação e dispositivos médicos nos últimos anos oferece a oportunidade de coletar uma grande quantidade de informações clínicas. A criação de ferramentas computacionais abrangentes e detalhadas tornou-se, portanto, essencial para processar informações específicas a partir da abundância de dados disponíveis.

Do ponto de vista dos médicos, é de suma importância distinguir fenótipos “normais” versus “anormais” em um paciente específico para estimar a progressão da doença, as respostas terapêuticas e os riscos futuros. Modelos computacionais recentes melhoraram significativamente a compreensão integrativa do comportamento dos músculos cardíacos em cardiomiopatias hipertróficas (CMH) e dilatadas (DCM)¹. É crucial utilizar um modelo de alta resolução, detalhado e anatomicamente preciso da atividade elétrica de todo o coração, o que requer tempos de computação massivos, software dedicado e supercomputadores ^1,2,3. Uma metodologia para um modelo cardíaco 3D real foi recentemente desenvolvida utilizando um modelo linear de material elástico e ortotrópico baseado em experimentos de Holzapfel, que pode prever com precisão o campo de transporte e deslocamento de sinal elétrico dentro do coração⁴. O desenvolvimento de novas abordagens de modelagem integrativa pode ser uma ferramenta eficaz para distinguir o tipo e a gravidade dos sintomas em pacientes com distúrbios multigênicos e avaliar o grau de comprometimento da atividade física normal.

Há, no entanto, muitos novos desafios para a modelagem específica do paciente. As propriedades físicas e biológicas do coração humano não são possíveis de determinar completamente. As medições não invasivas geralmente incluem dados ruidosos a partir dos quais é difícil estimar parâmetros específicos para o paciente individual. A computação em larga escala requer muito tempo para ser executada, enquanto o período de tempo clínico é limitado. Os dados pessoais do doente devem ser geridos de forma a que os metadados gerados possam ser reutilizados sem comprometer a confidencialidade do doente. Apesar desses desafios, os modelos cardíacos em várias escalas podem incluir um nível suficiente de detalhes para alcançar previsões que sigam de perto as respostas transitórias observadas, fornecendo assim uma promessa para aplicações clínicas prospectivas.

No entanto, independentemente do esforço científico substancial de vários laboratórios de pesquisa e da quantidade significativa de apoio financeiro, atualmente, existe apenas um pacote de software comercialmente disponível para simulações multiescala e de coração inteiro, chamado SIMULIA Living Heart Model⁵. Inclui simulação eletromecânica dinâmica, geometria cardíaca refinada, um modelo de fluxo sanguíneo e caracterização completa do tecido cardíaco, incluindo características passivas e ativas, natureza fibrosa e vias elétricas. Esse modelo é direcionado para uso em medicina personalizada, mas a caracterização do material ativo é baseada em um modelo fenomenológico introduzido por Guccione et ^al.6,7. Portanto, o SIMULIA não pode traduzir direta e com precisão as alterações nas características funcionais da proteína contrátil observadas em inúmeras doenças cardíacas. Essas alterações são causadas por mutações e outras anormalidades nos níveis molecular e subcelular⁶. O uso limitado do software SIMULIA para um pequeno número de aplicações na prática clínica é um ótimo exemplo das lutas de hoje no desenvolvimento de modelos cardíacos humanos multiescala de nível superior. Por outro lado, motiva o desenvolvimento de uma nova geração de pacotes de programas multiescala que podem rastrear os efeitos de mutações da escala molecular para a escala de órgãos.

O principal objetivo da eletrofisiologia do coração é determinar a propagação do sinal no interior do tronco e as propriedades de todos os compartimentos ^4,5,6. O projeto SILICOFCM⁸ prevê o desenvolvimento da doença cardiomiopatia usando dados biológicos, genéticos e clínicos específicos do paciente. Isso é alcançado com a modelagem multiescala do sistema sarcômero realista, o perfil genético do paciente, a direção da fibra muscular, a interação fluido-estrutura e o acoplamento eletrofisiológico. Os efeitos da deformação do ventrículo esquerdo, do movimento da válvula mitral e da hemodinâmica complexa fornecem um comportamento funcional detalhado das condições cardíacas em um paciente específico.

Este artigo demonstra o uso da plataforma SILICOFCM para um modelo paramétrico do ventrículo esquerdo (VE) gerado automaticamente a partir de imagens ultrassonográficas específicas do paciente, utilizando um modelo de coração de estrutura fluida com acoplamento eletromecânico. As análises de visão apical e de visão em modo M do VE foram geradas com um algoritmo de aprendizagem profunda. Em seguida, utilizando o gerador de malha, o modelo de elementos finitos foi construído automaticamente para simular diferentes condições de contorno do ciclo completo para a contração do VE⁹. Nesta plataforma, os usuários podem visualizar diretamente os resultados da simulação, como diagramas de pressão-volume, pressão-deformação e tempo de trabalho miocárdico, bem como animações de diferentes campos, como deslocamentos, pressões, velocidade e tensões de cisalhamento. Os parâmetros de entrada de pacientes específicos são a geometria de imagens de ultrassom, o perfil de velocidade nas condições de fluxo de contorno de entrada e saída para o VE e a terapia medicamentosa específica (por exemplo, entresto, digoxina, mavacamten, etc.).

Protocol

O protocolo deste estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Pesquisa do Serviço Nacional de Saúde do Reino Unido North East-Tyne & Wear South com o número de referência 18/NE/0318 em 6 de fevereiro de 2019 e foi adotado pelo Conselho de Revisão Institucional de cada centro participante. O estudo foi realizado dentro dos princípios de Boas Práticas Clínicas e seguindo a Declaração de Helsinque. O consentimento informado foi obtido de todos os sujeitos envolvidos no estudo. As informações do pac…

Representative Results

Como exemplo, o fluxo de trabalho para análise de imagem DICOM em modo M de ultrassom e extração de parâmetros LV é apresentado na Figura 1. O modo M e a visão apical podem ser testados separadamente ou um após o outro, dependendo dos parâmetros de interesse. Se testados um após o outro, os resultados são anexados a um arquivo comum (separadamente para as fases de sístole e diástole). Se apenas uma exibição for testada, os valores de parâmetros desconhecidos serão retirados d…

Discussion

O projeto SILICOFCM é uma plataforma de ensaios clínicos in silico para projetar populações virtuais de pacientes para previsão de risco, testando os efeitos do tratamento farmacológico e reduzindo experimentos em animais e ensaios clínicos em humanos. O teste dos efeitos do tratamento farmacológico foi modelado com condições prescritas de fluxo de contorno de entrada/saída, função de cálcio e propriedades da parede do material. Esta plataforma integra métodos multiescala no nível sarcômero com …

Materials

SILICOFCM project

www.silicofcm.eu

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