Burada: Silico Kardiyovasküler Hastalıklar için Klinik Çalışmalar
Summary
Bu protokol, kalbin çok ölçekli bir elektromekanik modelini uygulayarak hastaya özgü ultrason görüntülerinden sol ventrikülün parametrik bir modelini otomatik olarak oluşturmak için SILICOFCM platformunun iş akışını göstermektedir. Bu platform, gerçek klinik çalışmaları azaltmayı ve olumlu terapötik sonuçları en üst düzeye çıkarmayı amaçlayan in silico klinik çalışmalara olanak tanır.
Abstract
SILICOFCM projesi temel olarak ailesel kardiyomiyopatilerin ( FCM’ler) in silico klinik çalışmaları için hesaplamalı bir platform geliştirmeyi amaçlamaktadır. Platformun benzersiz özelliği, hastaya özgü biyolojik, genetik ve klinik görüntüleme verilerinin entegrasyonudur. Platform, olumlu terapötik sonuçları en üst düzeye çıkarmak için tıbbi tedavinin test edilmesine ve optimizasyonuna izin verir. Böylece yan etkilerden ve ilaç etkileşimlerinden kaçınılabilir, ani kardiyak ölümler önlenebilir ve ilaç tedavisine başlanması ile istenen sonuç arasındaki süre kısaltılabilir. Bu makalede, kalbin elektromekanik bir modeli uygulanarak hastaya özgü ultrason görüntülerinden otomatik olarak oluşturulan sol ventrikülün parametrik bir modeli sunulmaktadır. İlaç etkileri, giriş ve çıkış akışı, EKG ölçümleri ve kalp kası özellikleri için kalsiyum fonksiyonu için spesifik sınır koşulları ile reçete edildi. Hastalardan alınan genetik veriler, ventrikül duvarının materyal özelliği aracılığıyla birleştirildi. Apikal görünüm analizi, daha önce eğitilmiş bir U-net çerçevesi kullanarak sol ventrikülün segmente edilmesini ve diyastolik ve sistolik döngüdeki sol ventrikülün uzunluğuna göre sınır dikdörtgeninin hesaplanmasını içerir. M-modu görünüm analizi, M-modu görünümünde sol ventrikülün karakteristik alanlarının sınırlanmasını içerir. Sol ventrikülün boyutları çıkarıldıktan sonra, örgü seçeneklerine dayalı olarak sonlu elemanlar ağı oluşturuldu ve kullanıcı tarafından sağlanan giriş ve çıkış hızları ile sonlu elemanlar analizi simülasyonu çalıştırıldı. Kullanıcılar platformda basınç-hacim, basınç-gerinim ve miyokard çalışma süresi diyagramları gibi çeşitli simülasyon sonuçlarının yanı sıra yer değiştirmeler, basınçlar, hız ve kesme gerilimleri gibi farklı alanların animasyonlarını doğrudan görselleştirebilirler.
Introduction
Son yıllarda bilgi teknolojilerinin, simülasyon yazılım paketlerinin ve tıbbi cihazların hızla gelişmesi, büyük miktarda klinik bilgi toplama fırsatı sunmaktadır. Bu nedenle, kapsamlı ve ayrıntılı hesaplama araçları oluşturmak, mevcut verilerin bolluğundan belirli bilgileri işlemek için gerekli hale gelmiştir.
Hekimlerin bakış açısından, hastalığın ilerlemesini, terapötik yanıtları ve gelecekteki riskleri tahmin etmek için belirli bir hastadaki “normal” ve “anormal” fenotipleri ayırt etmek büyük önem taşımaktadır. Son hesaplamalı modeller, hipertrofik (HCM) ve dilate (DCM) kardiyomiyopatilerde kalp kaslarının davranışının bütünleştirici anlayışını önemli ölçüde geliştirmiştir1. Büyük hesaplama süreleri, özel yazılımlar ve süper bilgisayarlar 1,2,3 gerektiren tüm kalp elektriksel aktivitesinin yüksek çözünürlüklü, ayrıntılı ve anatomik olarak doğru bir modelini kullanmak çok önemlidir. Gerçek bir 3D kalp modeli için bir metodoloji yakın zamanda Holzapfel deneylerine dayanan doğrusal bir elastik ve ortotropik malzeme modeli kullanılarak geliştirilmiştir, bu da kalp içindeki elektriksel sinyal taşınmasını ve yer değiştirme alanını doğru bir şekilde tahmin edebilir4. Yeni bütünleştirici modelleme yaklaşımlarının geliştirilmesi, multijenik bozukluğu olan hastalarda semptomların tipini ve şiddetini ayırt etmek ve normal fiziksel aktivitedeki bozulma derecesini değerlendirmek için etkili bir araç olabilir.
Bununla birlikte, hastaya özgü modelleme için birçok yeni zorluk vardır. İnsan kalbinin fiziksel ve biyolojik özelliklerini tam olarak belirlemek mümkün değildir. Non-invaziv ölçümler genellikle bireysel hasta için spesifik parametreleri tahmin etmenin zor olduğu gürültülü veriler içerir. Büyük ölçekli hesaplamanın çalışması çok zaman gerektirirken, klinik zaman dilimi sınırlıdır. Hasta kişisel verileri, oluşturulan meta verilerin hasta gizliliğinden ödün vermeden yeniden kullanılabileceği şekilde yönetilmelidir. Bu zorluklara rağmen, çok ölçekli kalp modelleri, gözlemlenen geçici yanıtları yakından takip eden tahminlere ulaşmak için yeterli düzeyde ayrıntı içerebilir ve böylece ileriye dönük klinik uygulamalar için umut vaat edebilir.
Bununla birlikte, birden fazla araştırma laboratuvarının önemli bilimsel çabalarına ve önemli miktarda hibe desteğine bakılmaksızın, şu anda, SIMULIA Living Heart Model5 adı verilen çok ölçekli ve tüm kalp simülasyonları için ticari olarak temin edilebilen tek bir yazılım paketi bulunmaktadır. Dinamik elektro-mekanik simülasyon, rafine kalp geometrisi, bir kan akış modeli ve pasif ve aktif özellikler, fibröz doğa ve elektrik yolları dahil olmak üzere tam kalp dokusu karakterizasyonu içerir. Bu modelin kişiselleştirilmiş tıpta kullanılması hedeflenmiştir, ancak aktif madde karakterizasyonu Guccione ve ark.6,7 tarafından tanıtılan fenomenolojik bir modele dayanmaktadır. Bu nedenle, SIMULIA birçok kalp hastalığında gözlenen kontraktil protein fonksiyonel özelliklerindeki değişiklikleri doğrudan ve doğru bir şekilde tercüme edemez. Bu değişikliklere, moleküler ve hücre altı seviyelerdeki mutasyonlar ve diğer anormallikler nedenolur 6. SIMULIA yazılımının klinik uygulamada az sayıda uygulama için sınırlı kullanımı, günümüzün daha üst düzey çok ölçekli insan kalbi modelleri geliştirmedeki mücadelelerinin harika bir örneğidir. Öte yandan, mutasyonların molekülerden organ ölçeğine etkilerini izleyebilen yeni nesil çok ölçekli program paketlerinin geliştirilmesini motive eder.
Kalbin elektrofizyolojisinin temel amacı, gövde içindeki sinyal yayılımını ve tüm bölmelerin özelliklerini belirlemektir 4,5,6. SILICOFCM8 projesi, hastaya özgü biyolojik, genetik ve klinik görüntüleme verilerini kullanarak kardiyomiyopati hastalığı gelişimini öngörmektedir. Gerçekçi sarkomerik sistemin, hastanın genetik profilinin, kas lifi yönünün, sıvı-yapı etkileşiminin ve elektrofizyoloji eşleşmesinin çok ölçekli modellenmesi ile elde edilir. Sol ventrikül deformasyonunun, mitral kapak hareketinin ve kompleks hemodinamiğin etkileri, belirli bir hastada kalp koşullarının ayrıntılı fonksiyonel davranışını verir.
Bu makalede, elektromekanik kuplajlı sıvı yapılı bir kalp modeli kullanılarak hastaya özgü ultrason görüntülerinden otomatik olarak oluşturulan sol ventrikülün (LV) parametrik bir modeli için SILICOFCM platformunun kullanımı gösterilmektedir. AG’nin apikal görünüm ve M-mod görünüm analizleri derin öğrenme algoritması ile oluşturulmuştur. Daha sonra, ağ jeneratörü kullanılarak, sonlu elemanlar modeli, AG büzülmesi9 için tam döngünün farklı sınır koşullarını simüle etmek için otomatik olarak inşa edildi. Bu platformda, kullanıcılar basınç-hacim, basınç-gerinim ve miyokard çalışma süresi diyagramları gibi simülasyon sonuçlarını ve ayrıca yer değiştirmeler, basınçlar, hız ve kesme gerilimleri gibi farklı alanların animasyonlarını doğrudan görselleştirebilirler. Belirli hastalardan gelen giriş parametreleri, ultrason görüntülerinden geometri, LV için giriş ve çıkış sınır akış koşullarındaki hız profili ve spesifik ilaç tedavisidir (örneğin, entresto, digoksin, mavacamten, vb.).
Protocol
Representative Results
Discussion
SILICOFCM projesi, risk tahmini için sanal hasta popülasyonları tasarlamak, farmakolojik tedavinin etkilerini test etmek ve hayvan deneylerini ve insan klinik çalışmalarını azaltmak için bir in silico klinik araştırmalar platformudur. Farmakolojik tedavinin etkilerinin test edilmesi, öngörülen giriş/çıkış sınır akış koşulları, kalsiyum fonksiyonu ve malzeme duvarı özellikleri ile modellenmiştir. Bu platform, sarkomerik düzeyde çok ölçekli yöntemleri, kardiyomiyopati hastalığın…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Bu çalışma, Avrupa Birliği’nin Horizon 2020 araştırma ve inovasyon programı tarafından SILICOFCM 777204 hibe anlaşması kapsamında ve Sırbistan Cumhuriyeti Eğitim, Bilim ve Teknolojik Kalkınma Bakanlığı tarafından 451-03-68/2022-14/200107 sayılı Sözleşmeler aracılığıyla desteklenmektedir. Bu makale sadece yazarların görüşlerini yansıtmaktadır. Avrupa Komisyonu, makalenin içerdiği bilgilerin herhangi bir şekilde kullanılmasından sorumlu değildir.
Materials
| SILICOFCM project | www.silicofcm.eu | open access for registered users |
Referências
- Gibbons Kroeker, C. A., Adeeb, S., Tyberg, J. V., Shrive, N. G. A 2D FE model of the heart demonstrates the role of the pericardium in ventricular deformation. American Journal of Physiology. 291 (5), 2229-2236 (2006).
- Pullan, A. J., Buist, M. L., Cheng, L. K. . Mathematically Modelling the Electrical Activity of the Heart – From Cell To Body Surface and Back Again. , (2005).
- Trudel, M. -. C., Dub´e, B., Potse, M., Gulrajani, R. M., Leon, L. J. Simulation of QRST integral maps with a membrane based computer heart model employing parallel processing. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 51 (8), 1319-1329 (2004).
- Kojic, M., et al. Smeared multiscale finite element models for mass transport and electrophysiology coupled to muscle mechanics. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 7, 381 (2019).
- Baillargeon, B., Rebelo, N., Fox, D. D., Taylor, R. L., Kuhl, E. The Living Heart Project: A robust and integrative simulator for human heart function. European Journal of Mechanics – A/Solids. 48, 38-47 (2014).
- Guccione, J. M., McCulloch, A. D. Mechanics of active contraction in cardiac muscle: Part I–Constitutive relations for fiber stress that describe deactivation. TheJournal of Biomechanical Engineering. 115, 72-81 (1993).
- Guccione, J. M., Waldman, L. K., McCulloch, A. D. Mechanics of active contraction in cardiac muscle: Part II–Cylindrical models of the systolic left ventricle. The Journal of Biomechanical Engineering. 115, 82-90 (1993).
- Kojic, M., et al. Smeared multiscale finite element model for electrophysiology and ionic transport in biological tissue. Computers in Biology and Medicine. 108, 288-304 (2019).
- Wang, Y., Rudy, Y. Application of the method of fundamental solutions to potential-based inverse electrocardiography. Annals of Biomedical Engineering. 34 (8), 1272-1288 (2006).
- Van Oosterom, A. The use of the spatial covariance in computing pericardial potentials. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 46 (7), 778-787 (1999).
- Van Oosterom, A. The spatial covariance used in computing the pericardial potential distribution. Computational Inverse Problems in Electrocardiography. , 1-50 (2001).
- Van Oosterom, A. Source models in inverse electrocardiography. International Journal of Bioelectromagnetism. 5, 211-214 (2003).
- Van Oosterom, A. The equivalent double layer: source models for repolarization. Comprehensive Electrocardiology. , 227-246 (2010).
