В Силико Клинические испытания сердечно-сосудистых заболеваний
Summary
Этот протокол демонстрирует рабочий процесс платформы SILICOFCM для автоматической генерации параметрической модели левого желудочка из специфичных для пациента ультразвуковых изображений путем применения многомасштабной электромеханической модели сердца. Эта платформа позволяет проводить клинические испытания in silico , предназначенные для сокращения реальных клинических испытаний и максимизации положительных терапевтических результатов.
Abstract
Проект SILICOFCM в основном направлен на разработку вычислительной платформы для клинических испытаний семейных кардиомиопатий (FCM). Уникальной характеристикой платформы является интеграция специфических для пациента биологических, генетических и клинических данных визуализации. Платформа позволяет тестировать и оптимизировать медицинское лечение для максимизации положительных терапевтических результатов. Таким образом, можно избежать побочных эффектов и лекарственных взаимодействий, предотвратить внезапную сердечную смерть, а время между началом медикаментозного лечения и желаемым результатом можно сократить. В данной статье представлена параметрическая модель левого желудочка, автоматически генерируемая из специфических для пациента ультразвуковых изображений путем применения электромеханической модели сердца. Лекарственные эффекты назначались через определенные граничные условия для входного и выходного потока, измерения ЭКГ и функции кальция для свойств сердечной мышцы. Генетические данные пациентов были включены через материальное свойство стенки желудочка. Анализ апикального вида включает сегментацию левого желудочка с использованием ранее обученной структуры U-net и вычисление граничащего прямоугольника на основе длины левого желудочка в диастолическом и систолическом цикле. Анализ представления в М-режиме включает в себя окаймление характерных областей левого желудочка в М-режиме. После извлечения размеров левого желудочка была сгенерирована сетка конечных элементов на основе вариантов сетки, и было проведено моделирование анализа конечных элементов с предоставленными пользователем скоростями входа и выхода. Пользователи могут непосредственно визуализировать на платформе различные результаты моделирования, такие как диаграммы давления-объема, давления-деформации и рабочего времени миокарда, а также анимацию различных полей, таких как смещения, давления, скорость и напряжения сдвига.
Introduction
Стремительное развитие информационных технологий, программных пакетов моделирования и медицинских устройств в последние годы дает возможность для сбора большого количества клинической информации. Таким образом, создание всеобъемлющих и подробных вычислительных инструментов стало необходимым для обработки конкретной информации из обилия доступных данных.
С точки зрения врачей, крайне важно различать «нормальные» и «аномальные» фенотипы у конкретного пациента, чтобы оценить прогрессирование заболевания, терапевтические реакции и будущие риски. Последние вычислительные модели значительно улучшили интегративное понимание поведения сердечных мышц при гипертрофических (HCM) и дилатационных (DCM) кардиомиопатиях1. Крайне важно использовать высокочастотную, подробную и анатомически точную модель электрической активности всего сердца, которая требует огромного времени вычислений, специального программного обеспечения и суперкомпьютеров 1,2,3. Методология для реальной 3D-модели сердца была недавно разработана с использованием линейной модели упругого и ортотропного материала, основанной на экспериментах Хольцапфеля, которая может точно предсказать поле переноса и смещения электрического сигнала в сердце4. Разработка новых подходов интегративного моделирования может стать эффективным инструментом для различения типа и тяжести симптомов у пациентов с мультигенными расстройствами и оценки степени нарушения нормальной физической активности.
Однако существует много новых проблем для моделирования конкретных пациентов. Физические и биологические свойства сердца человека невозможно полностью определить. Неинвазивные измерения обычно включают шумные данные, по которым трудно оценить конкретные параметры для отдельного пациента. Крупномасштабные вычисления требуют много времени для выполнения, в то время как клинические временные рамки ограничены. Персональные данные пациентов должны управляться таким образом, чтобы сгенерированные метаданные можно было повторно использовать без ущерба для конфиденциальности пациента. Несмотря на эти проблемы, многомасштабные модели сердца могут включать достаточный уровень детализации для достижения прогнозов, которые точно следуют наблюдаемым переходным реакциям, тем самым обеспечивая перспективу для проспективных клинических применений.
Однако, несмотря на значительные научные усилия нескольких исследовательских лабораторий и значительный объем грантовой поддержки, в настоящее время существует только один коммерчески доступный пакет программного обеспечения для многомасштабного и цельносердечного моделирования, называемый SIMULIA Living Heart Model5. Он включает в себя динамическое электромеханическое моделирование, уточненную геометрию сердца, модель кровотока и полную характеристику сердечной ткани, включая пассивные и активные характеристики, фиброзную природу и электрические пути. Эта модель предназначена для использования в персонализированной медицине, но характеристика активного материала основана на феноменологической модели, представленной Guccione et al.6,7. Поэтому SIMULIA не может напрямую и точно транслировать изменения функциональных характеристик сократительного белка, наблюдаемые при многочисленных сердечных заболеваниях. Эти изменения вызваны мутациями и другими аномалиями на молекулярном и субклеточном уровнях6. Ограниченное использование программного обеспечения SIMULIA для небольшого числа приложений в клинической практике является отличным примером сегодняшней борьбы за разработку многомасштабных моделей человеческого сердца более высокого уровня. С другой стороны, это мотивирует разработку нового поколения многомасштабных программных пакетов, которые могут отслеживать эффекты мутаций от молекулярного до органного масштаба.
Основной целью электрофизиологии сердца является определение распространения сигнала внутри туловища и свойств всех отсеков 4,5,6. Проект SILICOFCM8 прогнозирует развитие кардиомиопатии с использованием специфических для пациента биологических, генетических и клинических данных визуализации. Это достигается с помощью многомасштабного моделирования реалистичной саркомерной системы, генетического профиля пациента, направления мышечных волокон, взаимодействия жидкости и структуры и электрофизиологической связи. Эффекты деформации левого желудочка, движения митрального клапана и сложной гемодинамики дают детальное функциональное поведение сердечных заболеваний у конкретного пациента.
В данной статье демонстрируется использование платформы SILICOFCM для параметрической модели левого желудочка (LV), генерируемой автоматически из специфических для пациента ультразвуковых изображений с использованием модели сердца с жидкостной структурой с электромеханической связью. Апикальный и M-режимный анализ РН были сгенерированы с помощью алгоритма глубокого обучения. Затем, используя сетчатый генератор, модель конечных элементов была построена автоматически для моделирования различных граничных условий полного цикла для сжатияНН 9. На этой платформе пользователи могут непосредственно визуализировать результаты моделирования, такие как диаграммы давления-объема, давления-деформации и рабочего времени миокарда, а также анимацию различных полей, таких как смещения, давления, скорость и напряжения сдвига. Входными параметрами от конкретных пациентов являются геометрия из ультразвуковых изображений, профиль скорости во входных и выходных граничных условиях потока для ЛЖ и специфическая лекарственная терапия (например, энтресто, дигоксин, мавакамтен и т.д.).
Protocol
Representative Results
Discussion
Проект SILICOFCM представляет собой платформу для клинических испытаний in silico для разработки виртуальных популяций пациентов для прогнозирования риска, тестирования эффектов фармакологического лечения и сокращения экспериментов на животных и клинических испытаний на людях. Тестир…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Это исследование поддерживается исследовательской и инновационной программой Европейского Союза Horizon 2020 в рамках грантового соглашения SILICOFCM 777204 и Министерством образования, науки и технологического развития Республики Сербия через контракты No 451-03-68/2022-14/200107. В данной статье отражены только взгляды авторов. Европейская комиссия не несет ответственности за любое использование информации, содержащейся в статье.
Materials
| SILICOFCM project | www.silicofcm.eu | open access for registered users |
Referências
- Gibbons Kroeker, C. A., Adeeb, S., Tyberg, J. V., Shrive, N. G. A 2D FE model of the heart demonstrates the role of the pericardium in ventricular deformation. American Journal of Physiology. 291 (5), 2229-2236 (2006).
- Pullan, A. J., Buist, M. L., Cheng, L. K. . Mathematically Modelling the Electrical Activity of the Heart – From Cell To Body Surface and Back Again. , (2005).
- Trudel, M. -. C., Dub´e, B., Potse, M., Gulrajani, R. M., Leon, L. J. Simulation of QRST integral maps with a membrane based computer heart model employing parallel processing. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 51 (8), 1319-1329 (2004).
- Kojic, M., et al. Smeared multiscale finite element models for mass transport and electrophysiology coupled to muscle mechanics. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 7, 381 (2019).
- Baillargeon, B., Rebelo, N., Fox, D. D., Taylor, R. L., Kuhl, E. The Living Heart Project: A robust and integrative simulator for human heart function. European Journal of Mechanics – A/Solids. 48, 38-47 (2014).
- Guccione, J. M., McCulloch, A. D. Mechanics of active contraction in cardiac muscle: Part I–Constitutive relations for fiber stress that describe deactivation. TheJournal of Biomechanical Engineering. 115, 72-81 (1993).
- Guccione, J. M., Waldman, L. K., McCulloch, A. D. Mechanics of active contraction in cardiac muscle: Part II–Cylindrical models of the systolic left ventricle. The Journal of Biomechanical Engineering. 115, 82-90 (1993).
- Kojic, M., et al. Smeared multiscale finite element model for electrophysiology and ionic transport in biological tissue. Computers in Biology and Medicine. 108, 288-304 (2019).
- Wang, Y., Rudy, Y. Application of the method of fundamental solutions to potential-based inverse electrocardiography. Annals of Biomedical Engineering. 34 (8), 1272-1288 (2006).
- Van Oosterom, A. The use of the spatial covariance in computing pericardial potentials. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 46 (7), 778-787 (1999).
- Van Oosterom, A. The spatial covariance used in computing the pericardial potential distribution. Computational Inverse Problems in Electrocardiography. , 1-50 (2001).
- Van Oosterom, A. Source models in inverse electrocardiography. International Journal of Bioelectromagnetism. 5, 211-214 (2003).
- Van Oosterom, A. The equivalent double layer: source models for repolarization. Comprehensive Electrocardiology. , 227-246 (2010).
