실리코에 위치 심혈관 질환에 대한 임상 시험
Summary
이 프로토콜은 심장의 멀티 스케일 전기 기계 모델을 적용하여 환자 별 초음파 이미지에서 좌심실의 파라 메트릭 모델을 자동으로 생성하는 SILICOFCM 플랫폼의 워크 플로우를 보여줍니다. 이 플랫폼은 실제 임상 시험을 줄이고 긍정적 인 치료 결과를 극대화하기위한 인실리코 임상 시험을 가능하게합니다.
Abstract
SILICOFCM 프로젝트는 주로 가족성 심근병증(FCM)의 인실리코 임상 시험을 위한 컴퓨터 플랫폼을 개발하는 것을 목표로 합니다. 플랫폼의 고유한 특징은 환자별 생물학적, 유전적 및 임상 이미징 데이터의 통합입니다. 이 플랫폼을 사용하면 긍정적 인 치료 결과를 극대화하기 위해 의료 치료의 테스트 및 최적화가 가능합니다. 따라서 부작용 및 약물 상호 작용을 피할 수 있고 갑작스런 심장 사망을 예방할 수 있으며 약물 치료 시작과 원하는 결과 사이의 시간을 단축 할 수 있습니다. 이 기사에서는 심장의 전기 기계 모델을 적용하여 환자 별 초음파 이미지에서 자동으로 생성 된 좌심실의 파라 메트릭 모델을 제시합니다. 약물 효과는 입구 및 출구 흐름, ECG 측정 및 심장 근육 특성에 대한 칼슘 기능에 대한 특정 경계 조건을 통해 처방되었습니다. 환자의 유전 데이터는 심실 벽의 물질적 특성을 통해 통합되었습니다. 정점 뷰 분석에는 이전에 훈련된 U-net 프레임워크를 사용하여 좌심실을 분할하고 이완기 및 수축기 주기에서 좌심실의 길이를 기반으로 경계 사각형을 계산하는 작업이 포함됩니다. M 모드 뷰 분석에는 M 모드 뷰에서 좌심실의 특성 영역 경계가 포함됩니다. 좌심실의 치수를 추출한 후 메쉬 옵션을 기반으로 유한 요소 메쉬를 생성하고 사용자가 제공한 입구 및 출구 속도로 유한 요소 해석 시뮬레이션을 실행했습니다. 사용자는 플랫폼에서 압력-체적, 압력-변형률 및 심근 작업 시간 다이어그램과 같은 다양한 시뮬레이션 결과와 변위, 압력, 속도 및 전단 응력과 같은 다양한 필드의 애니메이션을 직접 시각화할 수 있습니다.
Introduction
최근 몇 년 동안 정보 기술, 시뮬레이션 소프트웨어 패키지 및 의료 기기의 급속한 발전은 많은 양의 임상 정보를 수집 할 수있는 기회를 제공합니다. 따라서 포괄적이고 상세한 계산 도구를 만드는 것은 사용 가능한 풍부한 데이터에서 특정 정보를 처리하는 데 필수적입니다.
의사의 관점에서 질병 진행, 치료 반응 및 미래 위험을 추정하기 위해 특정 환자의 “정상”과 “비정상”표현형을 구별하는 것이 가장 중요합니다. 최근의 전산 모델은 비대(HCM) 및 확장(DCM) 심근병증에서 심장 근육의 행동에 대한 통합적 이해를 크게향상시켰습니다1. 심장 전체의 전기 활동에 대한 고해상도의 상세하고 해부학적으로 정확한 모델을 사용하는 것이 중요하며, 이를 위해서는 막대한 계산 시간, 전용 소프트웨어 및 슈퍼컴퓨터(1,2,3)가 필요합니다. 실제 3D 심장 모델에 대한 방법론은 최근 Holzapfel 실험을 기반으로 한 선형 탄성 및 직교 이방성 재료 모델을 사용하여 개발되었으며, 이는 심장4 내의 전기 신호 전송 및 변위 필드를 정확하게 예측할 수 있습니다. 새로운 통합 모델링 접근법의 개발은 다 유전자 장애 환자의 증상의 유형과 중증도를 구별하고 정상적인 신체 활동의 손상 정도를 평가하는 효과적인 도구가 될 수 있습니다.
그러나 환자별 모델링에는 많은 새로운 과제가 있습니다. 인간 심장의 물리적 및 생물학적 특성은 완전히 결정할 수 없습니다. 비 침습적 측정에는 일반적으로 개별 환자에 대한 특정 매개 변수를 추정하기 어려운 잡음이있는 데이터가 포함됩니다. 대규모 계산은 실행하는 데 많은 시간이 필요하지만 임상 시간 프레임은 제한적입니다. 환자 개인 데이터는 생성된 메타데이터가 환자의 기밀성을 손상시키지 않고 재사용될 수 있는 방식으로 관리되어야 합니다. 이러한 과제에도 불구하고 멀티 스케일 심장 모델은 관찰 된 과도 반응을 밀접하게 따르는 예측을 달성하기에 충분한 수준의 세부 정보를 포함 할 수 있으므로 전향 적 임상 응용 분야에 대한 약속을 제공 할 수 있습니다.
그러나 여러 연구실의 상당한 과학적 노력과 상당한 보조금 지원에도 불구하고 현재 SIMULIA Living Heart Model5라는 멀티스케일 및 전체 심장 시뮬레이션을 위한 상용 소프트웨어 패키지는 단 하나뿐입니다. 여기에는 동적 전기 기계 시뮬레이션, 정제된 심장 형상, 혈류 모델, 수동 및 능동 특성, 섬유질 특성 및 전기 경로를 포함한 완전한 심장 조직 특성화가 포함됩니다. 이 모델은 개인화 된 의학에 사용하기위한 것이지만 활성 물질 특성화는 Guccione et al.6,7에 의해 도입 된 현상 학적 모델을 기반으로합니다. 따라서 SIMULIA는 수많은 심장 질환에서 관찰되는 수축성 단백질 기능적 특성의 변화를 직접적이고 정확하게 번역할 수 없습니다. 이러한 변화는 분자 및 세포 내 수준에서 돌연변이 및 기타 이상으로 인해 발생합니다6. 임상 실습에서 소수의 애플리케이션에 SIMULIA 소프트웨어를 제한적으로 사용하는 것은 오늘날 더 높은 수준의 멀티스케일 인간 심장 모델을 개발하는 데 어려움을 겪고 있음을 보여주는 좋은 예입니다. 다른 한편으로, 그것은 분자에서 장기 규모로의 돌연변이의 영향을 추적 할 수있는 차세대 멀티 스케일 프로그램 패키지의 개발에 동기를 부여합니다.
심장의 전기 생리학의 주요 목표는 몸통 내부의 신호 전파와 모든 구획 4,5,6의 특성을 결정하는 것입니다. SILICOFCM8 프로젝트는 환자별 생물학적, 유전적 및 임상 영상 데이터를 사용하여 심근병증 질환 발병을 예측합니다. 이는 사실적인 육종 시스템, 환자의 유전 적 프로필, 근육 섬유 방향, 유체 구조 상호 작용 및 전기 생리학 결합의 멀티 스케일 모델링으로 달성됩니다. 좌심실 변형, 승모판 운동 및 복잡한 혈류 역학의 영향은 특정 환자의 심장 상태에 대한 상세한 기능적 행동을 제공합니다.
이 기사에서는 전기 기계 커플링이 있는 유체 구조 심장 모델을 사용하여 환자별 초음파 이미지에서 자동으로 생성된 좌심실(LV)의 파라메트릭 모델에 SILICOFCM 플랫폼을 사용하는 방법을 보여줍니다. LV의 정점보기 및 M 모드보기 분석은 딥 러닝 알고리즘으로 생성되었습니다. 그런 다음 메쉬 생성기를 사용하여 LV 수축9에 대한 전체 사이클의 다양한 경계 조건을 시뮬레이션하기 위해 유한 요소 모델을 자동으로 구축했습니다. 이 플랫폼에서 사용자는 압력-부피, 압력 변형률 및 심근 작업 시간 다이어그램과 같은 시뮬레이션 결과와 변위, 압력, 속도 및 전단 응력과 같은 다양한 필드의 애니메이션을 직접 시각화할 수 있습니다. 특정 환자로부터의 입력 파라미터는 초음파 이미지로부터의 기하학적 구조, LV에 대한 입력 및 출력 경계 유동 조건에서의 속도 프로파일, 및 특정 약물 요법(예를 들어, 엔트레스토, 디곡신, 마바캠텐 등)이다.
Protocol
Representative Results
Discussion
SILICOFCM 프로젝트는 위험 예측을 위한 가상 환자 집단을 설계하고, 약리학적 치료의 효과를 테스트하고, 동물 실험 및 인간 임상 시험을 줄이기 위한 인실리코 임상 시험 플랫폼입니다. 약리학 적 치료의 효과를 테스트하는 것은 규정 된 입구 / 출구 경계 흐름 조건, 칼슘 기능 및 재료 벽 특성으로 모델링되었습니다. 이 플랫폼은 육종 수준의 멀티 스케일 방법을 심근 병증 질환 진행 중 환자…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
이 연구는 보조금 계약 SILICOFCM 777204에 따른 유럽 연합의 Horizon 2020 연구 및 혁신 프로그램과 계약 번호 451-03-68/2022-14/200107를 통해 세르비아 공화국 교육 과학 기술 개발부의 지원을 받습니다. 이 기사는 저자의 견해만을 반영합니다. 유럽 위원회는 기사에 포함된 정보의 사용에 대해 책임을 지지 않습니다.
Materials
| SILICOFCM project | www.silicofcm.eu | open access for registered users |
Referências
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