בסיליקו ניסויים קליניים במחלות לב וכלי דם
Summary
פרוטוקול זה מדגים את זרימת העבודה של פלטפורמת SILICOFCM ליצירה אוטומטית של מודל פרמטרי של החדר השמאלי מתמונות אולטרסאונד ספציפיות למטופל על ידי יישום מודל אלקטרומכני רב-ממדי של הלב. פלטפורמה זו מאפשרת בניסויים קליניים בסיליקו שנועדו להפחית ניסויים קליניים אמיתיים ולמקסם את התוצאות הטיפוליות החיוביות.
Abstract
פרויקט SILICOFCM נועד בעיקר לפתח פלטפורמה חישובית לניסויים קליניים בסיליקו של קרדיומיופתיות משפחתיות (FCMs). המאפיין הייחודי של הפלטפורמה הוא שילוב של נתוני הדמיה ביולוגיים, גנטיים וקליניים ספציפיים לחולה. הפלטפורמה מאפשרת בדיקה ואופטימיזציה של טיפול רפואי כדי למקסם את התוצאות הטיפוליות החיוביות. לפיכך, ניתן להימנע מתופעות לוואי ואינטראקציות בין תרופתיות, למנוע מוות לבבי פתאומי, ולקצר את הזמן שבין תחילת הטיפול התרופתי לבין התוצאה הרצויה. מאמר זה מציג מודל פרמטרי של החדר השמאלי שנוצר באופן אוטומטי מתמונות אולטרסאונד ספציפיות למטופל על ידי יישום מודל אלקטרומכני של הלב. השפעות תרופתיות נקבעו דרך תנאי גבול ספציפיים לזרימת כניסה ויציאה, מדידות א.ק.ג. ותפקוד סידן לתכונות שריר הלב. נתונים גנטיים מחולים שולבו באמצעות התכונה החומרית של דופן החדר. ניתוח ראייה אפיקלית כולל פילוח החדר השמאלי באמצעות מסגרת U-net שהוכשרה בעבר וחישוב המלבן הגובל בהתבסס על אורך החדר השמאלי במחזור הדיאסטולי והסיסטולי. ניתוח תצוגה במצב M כולל גבול של האזורים האופייניים של החדר השמאלי בתצוגת מצב M. לאחר חילוץ הממדים של החדר השמאלי, נוצרה רשת אלמנטים סופיים המבוססת על אפשרויות רשת, והופעלה סימולציה של ניתוח אלמנטים סופיים עם מהירויות כניסה ויציאה שסופקו על ידי המשתמש. משתמשים יכולים לדמיין ישירות על הפלטפורמה תוצאות סימולציה שונות כגון לחץ-נפח, מתח-לחץ, ודיאגרמות זמן עבודה שריר הלב, כמו גם אנימציות של שדות שונים כגון תזוזות, לחצים, מהירות ומתחי גזירה.
Introduction
ההתפתחות המהירה של טכנולוגיות מידע, חבילות תוכנה לסימולציה ומכשור רפואי בשנים האחרונות מספקת הזדמנות לאיסוף כמות גדולה של מידע קליני. יצירת כלים חישוביים מקיפים ומפורטים הפכה, אם כן, לחיונית לעיבוד מידע ספציפי משפע הנתונים הזמינים.
מנקודת מבטם של הרופאים, יש חשיבות עליונה להבחין בין פנוטיפים “נורמליים” לעומת “לא נורמליים” בחולה ספציפי כדי להעריך את התקדמות המחלה, תגובות טיפוליות וסיכונים עתידיים. מודלים חישוביים עדכניים שיפרו באופן משמעותי את ההבנה האינטגרטיבית של התנהגות שרירי הלב בקרדיומיופתיות היפרטרופיות (HCM) ומורחבות (DCM)1. חיוני להשתמש במודל ברזולוציה גבוהה, מפורט ומדויק אנטומית של פעילות חשמלית בלב שלם, המחייב זמני חישוב מסיביים, תוכנות ייעודיות ומחשבי-על 1,2,3. מתודולוגיה למודל לב תלת-ממדי אמיתי פותחה לאחרונה באמצעות מודל חומר אלסטי ואורתוטרופי ליניארי המבוסס על ניסויי הולצפפל, שיכולים לחזות במדויק את שדה הובלת האותות החשמליים והתזוזה בתוך לב4. פיתוח גישות חדשניות של מודלים אינטגרטיביים יכול להיות כלי יעיל להבחנה בין סוג וחומרת הסימפטומים בחולים עם הפרעות מולטיגניות ולהערכת מידת הפגיעה בפעילות גופנית רגילה.
עם זאת, ישנם אתגרים חדשים רבים עבור מודלים ספציפיים למטופל. התכונות הפיזיקליות והביולוגיות של הלב האנושי אינן ניתנות לקביעה מלאה. מדידות לא פולשניות כוללות בדרך כלל נתונים רועשים שמהם קשה להעריך פרמטרים ספציפיים עבור המטופל הבודד. חישוב בקנה מידה גדול דורש זמן רב כדי לרוץ, בעוד מסגרת הזמן הקלינית מוגבלת. יש לנהל את הנתונים האישיים של המטופלים באופן כזה שניתן יהיה לעשות שימוש חוזר במטה-נתונים שנוצרו מבלי להתפשר על סודיות המטופל. למרות אתגרים אלה, מודלים רב-ממדיים של לב יכולים לכלול רמת פירוט מספקת כדי להשיג תחזיות העוקבות מקרוב אחר תגובות חולפות שנצפו, ובכך לספק הבטחה ליישומים קליניים פוטנציאליים.
עם זאת, ללא קשר למאמץ המדעי המשמעותי של מספר מעבדות מחקר ולכמות המשמעותית של תמיכה במענקים, נכון לעכשיו, יש רק חבילת תוכנה אחת זמינה מסחרית לסימולציות לב רב-ממדיות ושלמות, הנקראת SIMULIA Living Heart Model5. הוא כולל סימולציה אלקטרו-מכנית דינמית, גיאומטריה של הלב המעודן, מודל זרימת דם ואפיון מלא של רקמת הלב, כולל מאפיינים פסיביים ואקטיביים, טבע סיבי ומסלולים חשמליים. מודל זה מיועד לשימוש ברפואה מותאמת אישית, אך אפיון החומר הפעיל מבוסס על מודל פנומנולוגי שהוצג על ידי Guccione et al.6,7. לכן, SIMULIA אינו יכול לתרגם באופן ישיר ומדויק את השינויים במאפיינים התפקודיים של חלבון התכווצות שנצפו במחלות לב רבות. שינויים אלה נגרמים על ידי מוטציות וחריגות אחרות ברמה המולקולרית והתת-תאית6. השימוש המוגבל בתוכנת SIMULIA למספר קטן של יישומים בקליניקה הוא דוגמה מצוינת למאבקים של ימינו בפיתוח מודלים רב-ממדיים של לב אנושי ברמה גבוהה יותר. מצד שני, היא מניעה את הפיתוח של דור חדש של חבילות תוכנית רב-ממדיות שיכולות לעקוב אחר ההשפעות של מוטציות מקנה המידה המולקולרי לסולם האיברים.
המטרה העיקרית של אלקטרופיזיולוגיה של הלב היא לקבוע את התפשטות האות בתוך פלג הגוף העליון ואת התכונות של כל התאים 4,5,6. פרויקט SILICOFCM8 מנבא התפתחות מחלות קרדיומיופתיה באמצעות נתוני הדמיה ביולוגיים, גנטיים וקליניים ספציפיים לחולה. היא מושגת באמצעות מודלים רב-ממדיים של המערכת הסרקומרית הריאליסטית, הפרופיל הגנטי של המטופל, כיוון סיבי השריר, אינטראקציה בין נוזל למבנה וצימוד אלקטרופיזיולוגי. ההשפעות של עיוות החדר השמאלי, תנועת המסתם המיטרלי והמודינמיקה מורכבת נותנות התנהגות תפקודית מפורטת של מצבי הלב בחולה ספציפי.
מאמר זה מדגים את השימוש בפלטפורמת SILICOFCM עבור מודל פרמטרי של החדר השמאלי (LV) שנוצר באופן אוטומטי מתמונות אולטרסאונד ספציפיות למטופל באמצעות מודל לב בעל מבנה נוזל עם צימוד אלקטרומכני. ניתוחי תצוגה אפיקלית ותצוגת מצב M של LV נוצרו באמצעות אלגוריתם למידה עמוקה. לאחר מכן, באמצעות מחולל הרשת, מודל האלמנטים הסופיים נבנה באופן אוטומטי כדי לדמות תנאי גבול שונים של המחזור המלא עבור התכווצות LV9. בפלטפורמה זו, משתמשים יכולים לדמיין ישירות את תוצאות הסימולציה כגון נפח לחץ, מתח לחץ ודיאגרמות זמן עבודה שריר הלב, כמו גם אנימציות של תחומים שונים כגון תזוזות, לחצים, מהירות ומתחי גזירה. פרמטרי קלט ממטופלים ספציפיים הם גיאומטריה מתמונות אולטרסאונד, פרופיל מהירות בתנאי זרימת גבול הקלט והפלט עבור LV, וטיפול תרופתי ספציפי (למשל, אנטרסטו, דיגוקסין, mavacamten וכו ‘).
Protocol
Representative Results
Discussion
פרויקט SILICOFCM הוא פלטפורמה לניסויים קליניים בסיליקו לתכנון אוכלוסיות מטופלים וירטואליות לחיזוי סיכונים, בדיקת ההשפעות של טיפול תרופתי והפחתת ניסויים בבעלי חיים וניסויים קליניים בבני אדם. בדיקת ההשפעות של טיפול תרופתי עוצבה על פי תנאי זרימת גבול כניסה/יציאה שנקבעו, תפקוד סידן ותכונו?…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
מחקר זה נתמך על ידי תוכנית המחקר והחדשנות Horizon 2020 של האיחוד האירופי במסגרת הסכם המענקים SILICOFCM 777204 ומשרד החינוך, המדע והפיתוח הטכנולוגי של הרפובליקה של סרביה באמצעות חוזים מס ‘451-03-68/2022-14/200107. מאמר זה משקף רק את דעות המחברים. הנציבות האירופית אינה אחראית לכל שימוש שעשוי להיעשות במידע שהמאמר מכיל.
Materials
| SILICOFCM project | www.silicofcm.eu | open access for registered users |
Referências
- Gibbons Kroeker, C. A., Adeeb, S., Tyberg, J. V., Shrive, N. G. A 2D FE model of the heart demonstrates the role of the pericardium in ventricular deformation. American Journal of Physiology. 291 (5), 2229-2236 (2006).
- Pullan, A. J., Buist, M. L., Cheng, L. K. . Mathematically Modelling the Electrical Activity of the Heart – From Cell To Body Surface and Back Again. , (2005).
- Trudel, M. -. C., Dub´e, B., Potse, M., Gulrajani, R. M., Leon, L. J. Simulation of QRST integral maps with a membrane based computer heart model employing parallel processing. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 51 (8), 1319-1329 (2004).
- Kojic, M., et al. Smeared multiscale finite element models for mass transport and electrophysiology coupled to muscle mechanics. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 7, 381 (2019).
- Baillargeon, B., Rebelo, N., Fox, D. D., Taylor, R. L., Kuhl, E. The Living Heart Project: A robust and integrative simulator for human heart function. European Journal of Mechanics – A/Solids. 48, 38-47 (2014).
- Guccione, J. M., McCulloch, A. D. Mechanics of active contraction in cardiac muscle: Part I–Constitutive relations for fiber stress that describe deactivation. TheJournal of Biomechanical Engineering. 115, 72-81 (1993).
- Guccione, J. M., Waldman, L. K., McCulloch, A. D. Mechanics of active contraction in cardiac muscle: Part II–Cylindrical models of the systolic left ventricle. The Journal of Biomechanical Engineering. 115, 82-90 (1993).
- Kojic, M., et al. Smeared multiscale finite element model for electrophysiology and ionic transport in biological tissue. Computers in Biology and Medicine. 108, 288-304 (2019).
- Wang, Y., Rudy, Y. Application of the method of fundamental solutions to potential-based inverse electrocardiography. Annals of Biomedical Engineering. 34 (8), 1272-1288 (2006).
- Van Oosterom, A. The use of the spatial covariance in computing pericardial potentials. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 46 (7), 778-787 (1999).
- Van Oosterom, A. The spatial covariance used in computing the pericardial potential distribution. Computational Inverse Problems in Electrocardiography. , 1-50 (2001).
- Van Oosterom, A. Source models in inverse electrocardiography. International Journal of Bioelectromagnetism. 5, 211-214 (2003).
- Van Oosterom, A. The equivalent double layer: source models for repolarization. Comprehensive Electrocardiology. , 227-246 (2010).
