In Silico Ensayos clínicos para enfermedades cardiovasculares

Summary

Este protocolo demuestra el flujo de trabajo de la plataforma SILICOFCM para generar automáticamente un modelo paramétrico del ventrículo izquierdo a partir de imágenes de ultrasonido específicas del paciente mediante la aplicación de un modelo electromecánico multiescala del corazón. Esta plataforma permite ensayos clínicos in silico destinados a reducir los ensayos clínicos reales y maximizar los resultados terapéuticos positivos.

Abstract

El proyecto SILICOFCM tiene como objetivo principal desarrollar una plataforma computacional para ensayos clínicos in silico de miocardiopatías familiares (MCA). La característica única de la plataforma es la integración de datos biológicos, genéticos y de imágenes clínicas específicos del paciente. La plataforma permite probar y optimizar el tratamiento médico para maximizar los resultados terapéuticos positivos. Por lo tanto, se pueden evitar los efectos adversos y las interacciones farmacológicas, se puede prevenir la muerte súbita cardíaca y se puede acortar el tiempo entre el inicio del tratamiento farmacológico y el resultado deseado. Este artículo presenta un modelo paramétrico del ventrículo izquierdo generado automáticamente a partir de imágenes de ultrasonido específicas del paciente mediante la aplicación de un modelo electromecánico del corazón. Los efectos del fármaco se prescribieron a través de condiciones límite específicas para el flujo de entrada y salida, las mediciones de ECG y la función del calcio para las propiedades del músculo cardíaco. Los datos genéticos de los pacientes se incorporaron a través de la propiedad material de la pared del ventrículo. El análisis de vista apical implica segmentar el ventrículo izquierdo utilizando un marco U-net previamente entrenado y calcular el rectángulo limítrofe basado en la longitud del ventrículo izquierdo en el ciclo diastólico y sistólico. El análisis de la vista de modo M incluye el borde de las áreas características del ventrículo izquierdo en la vista de modo M. Después de extraer las dimensiones del ventrículo izquierdo, se generó una malla de elementos finitos basada en opciones de malla, y se ejecutó una simulación de análisis de elementos finitos con velocidades de entrada y salida proporcionadas por el usuario. Los usuarios pueden visualizar directamente en la plataforma varios resultados de simulación, como diagramas de presión-volumen, presión-deformación y miocardio de tiempo de trabajo, así como animaciones de diferentes campos como desplazamientos, presiones, velocidad y tensiones de cizallamiento.

Introduction

El rápido desarrollo de tecnologías de la información, paquetes de software de simulación y dispositivos médicos en los últimos años brinda la oportunidad de recopilar una gran cantidad de información clínica. Por lo tanto, la creación de herramientas computacionales completas y detalladas se ha vuelto esencial para procesar información específica a partir de la abundancia de datos disponibles.

Desde el punto de vista de los médicos, es de suma importancia distinguir fenotipos “normales” de “anormales” en un paciente específico para estimar la progresión de la enfermedad, las respuestas terapéuticas y los riesgos futuros. Modelos computacionales recientes han mejorado significativamente la comprensión integradora del comportamiento de los músculos cardíacos en miocardiopatías hipertróficas (MCH) y dilatadas (MCD)¹. Es crucial utilizar un modelo de alta resolución, detallado y anatómicamente preciso de la actividad eléctrica de todo el corazón, que requiere tiempos de cálculo masivos, software dedicado y supercomputadoras ^1,2,3. Recientemente se ha desarrollado una metodología para un modelo de corazón 3D real utilizando un modelo lineal elástico y de material ortotrópico basado en experimentos de Holzapfel, que puede predecir con precisión el transporte de la señal eléctrica y el campo de desplazamiento dentro del corazón⁴. El desarrollo de nuevos enfoques de modelado integrador podría ser una herramienta eficaz para distinguir el tipo y la gravedad de los síntomas en pacientes con trastornos multigénicos y evaluar el grado de deterioro en la actividad física normal.

Sin embargo, existen muchos desafíos nuevos para el modelado específico del paciente. Las propiedades físicas y biológicas del corazón humano no son posibles de determinar completamente. Las mediciones no invasivas generalmente incluyen datos ruidosos a partir de los cuales es difícil estimar parámetros específicos para el paciente individual. La computación a gran escala requiere mucho tiempo para ejecutarse, mientras que el marco de tiempo clínico es limitado. Los datos personales del paciente deben gestionarse de tal manera que los metadatos generados puedan reutilizarse sin comprometer la confidencialidad del paciente. A pesar de estos desafíos, los modelos cardíacos multiescala pueden incluir un nivel suficiente de detalle para lograr predicciones que sigan de cerca las respuestas transitorias observadas, lo que proporciona una promesa para posibles aplicaciones clínicas.

Sin embargo, independientemente del esfuerzo científico sustancial de múltiples laboratorios de investigación y la cantidad significativa de apoyo de subvenciones, actualmente, solo hay un paquete de software disponible comercialmente para simulaciones multiescala y de corazón completo, llamado SIMULIA Living Heart Model⁵. Incluye simulación electromecánica dinámica, geometría cardíaca refinada, un modelo de flujo sanguíneo y caracterización completa del tejido cardíaco, incluidas las características pasivas y activas, la naturaleza fibrosa y las vías eléctricas. Este modelo está dirigido para su uso en medicina personalizada, pero la caracterización del material activo se basa en un modelo fenomenológico introducido por Guccione et ^al.6,7. Por lo tanto, SIMULIA no puede traducir directa y exactamente los cambios en las características funcionales de las proteínas contráctiles observados en numerosas enfermedades cardíacas. Estos cambios son causados por mutaciones y otras anomalías a nivel molecular y subcelular⁶. El uso limitado del software SIMULIA para un pequeño número de aplicaciones en la práctica clínica es un gran ejemplo de las luchas actuales en el desarrollo de modelos de corazón humano multiescala de nivel superior. Por otro lado, motiva el desarrollo de una nueva generación de paquetes de programas multiescala que pueden rastrear los efectos de las mutaciones desde la escala molecular hasta la escala de órganos.

El objetivo principal de la electrofisiología del corazón es determinar la propagación de la señal dentro del torso y las propiedades de todos los compartimentos ^4,5,6. El proyecto SILICOFCM⁸ predice el desarrollo de enfermedades cardiomiopatía utilizando datos biológicos, genéticos y de imágenes clínicas específicos del paciente. Se logra con el modelado multiescala del sistema sarcomérico realista, el perfil genético del paciente, la dirección de la fibra muscular, la interacción fluido-estructura y el acoplamiento electrofisiológico. Los efectos de la deformación del ventrículo izquierdo, el movimiento de la válvula mitral y la hemodinámica compleja proporcionan un comportamiento funcional detallado de las afecciones cardíacas en un paciente específico.

Este artículo demuestra el uso de la plataforma SILICOFCM para un modelo paramétrico del ventrículo izquierdo (VI) generado automáticamente a partir de imágenes de ultrasonido específicas del paciente utilizando un modelo cardíaco de estructura fluida con acoplamiento electromecánico. La vista apical y los análisis de vista en modo M de LV se generaron con un algoritmo de aprendizaje profundo. Luego, utilizando el generador de malla, el modelo de elementos finitos se construyó automáticamente para simular diferentes condiciones de contorno del ciclo completo para la contracción del VI⁹. En esta plataforma, los usuarios pueden visualizar directamente los resultados de la simulación, como diagramas de presión-volumen, presión-deformación y miocardio, así como animaciones de diferentes campos como desplazamientos, presiones, velocidad y esfuerzos cortantes. Los parámetros de entrada de pacientes específicos son la geometría de las imágenes de ultrasonido, el perfil de velocidad en las condiciones de flujo límite de entrada y salida para el VI y la terapia farmacológica específica (por ejemplo, entresto, digoxina, mavacamten, etc.).

Protocol

El protocolo de este estudio fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación de Investigación de Salud de la Autoridad de Investigación del Servicio Nacional de Salud del Reino Unido North East-Tyne & Wear South con el número de referencia 18 / NE / 0318 el 6 de febrero de 2019 y fue adoptado por la Junta de Revisión Institucional de cada centro participante. El estudio se realizó dentro de los principios de las Buenas Prácticas Clínicas y siguiendo la Declaración de Helsinki. Se obtuvo el consentimiento …

Representative Results

Como ejemplo, el flujo de trabajo para el análisis de imágenes DICOM en modo M de ultrasonido y la extracción de parámetros LV se presenta en la Figura 1. El modo M y la vista apical podrían probarse por separado o una tras otra, dependiendo de los parámetros de interés. Si se prueban uno tras otro, los resultados se anexan a un archivo común (por separado para las fases de sístole y diástole). Si solo se prueba una vista, los valores de los parámetros desconocidos se toman de la …

Discussion

El proyecto SILICOFCM es una plataforma de ensayos clínicos in silico para diseñar poblaciones virtuales de pacientes para la predicción de riesgos, probar los efectos del tratamiento farmacológico y reducir los experimentos con animales y los ensayos clínicos en humanos. La prueba de los efectos del tratamiento farmacológico se modeló con las condiciones prescritas de flujo límite de entrada / salida, la función del calcio y las propiedades de la pared del material. Esta plataforma integra métodos mul…

Materials

SILICOFCM project

www.silicofcm.eu

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