インシリコで 心血管疾患の臨床試験
Summary
このプロトコルは、心臓のマルチスケール電気機械モデルを適用することにより、患者固有の超音波画像から左心室のパラメトリックモデルを自動的に生成するためのSILICOFCMプラットフォームのワークフローを示しています。このプラットフォームは、実際の臨床試験を減らし、肯定的な治療結果を最大化することを目的とした インシリコ 臨床試験を可能にします。
Abstract
SILICOFCMプロジェクトは、主に家族性心筋症(FCM)の インシリコ 臨床試験のための計算プラットフォームを開発することを目的としています。このプラットフォームのユニークな特徴は、患者固有の生物学的、遺伝的、および臨床画像データの統合です。このプラットフォームにより、治療の検査と最適化が可能になり、肯定的な治療結果を最大化できます。したがって、副作用および薬物相互作用を回避し、心臓突然死を予防することができ、薬物治療の開始から所望の結果までの時間を短縮することができる。本稿では、心臓の電気機械モデルを適用することにより、患者固有の超音波画像から自動的に生成された左心室のパラメトリックモデルを紹介します。薬物効果は、入口と出口の流れ、ECG測定、および心筋特性のカルシウム機能の特定の境界条件を通じて処方されました。患者からの遺伝子データは、心室壁の物質的特性を通じて組み込まれました。頂端ビュー分析では、事前にトレーニングされたU-netフレームワークを使用して左心室をセグメント化し、拡張期および収縮期サイクルの左心室の長さに基づいて境界の長方形を計算します。Mモードビュー分析には、Mモードビューの左心室の特徴的な領域の境界が含まれます。左心室の寸法を抽出した後、メッシュオプションに基づいて有限要素メッシュを生成し、ユーザーが指定した入口速度と出口速度で有限要素解析シミュレーションを実行しました。ユーザーは、圧力-体積、圧力-ひずみ、心筋作業時間図などのさまざまなシミュレーション結果や、変位、圧力、速度、せん断応力などのさまざまな分野のアニメーションをプラットフォーム上で直接視覚化できます。
Introduction
近年、情報技術、シミュレーションソフトウェアパッケージ、医療機器の急速な発展により、大量の臨床情報を収集する機会が提供されています。したがって、包括的で詳細な計算ツールを作成することは、利用可能な豊富なデータから特定の情報を処理するために不可欠になっています。
医師の観点からは、疾患の進行、治療反応、および将来のリスクを推定するために、特定の患者の「正常」表現型と「異常」表現型を区別することが最も重要です。最近の計算モデルは、肥大型心筋症(HCM)および拡張型(DCM)心筋症における心筋の挙動の統合的理解を大幅に改善しました1。心臓全体の電気的活動の高解像度、詳細、解剖学的に正確なモデルを使用することが重要であり、これには膨大な計算時間、専用ソフトウェア、およびスーパーコンピューターが必要です1,2,3。ホルツァプフェル実験に基づく線形弾性および直交異方性材料モデルを使用して、実際の3D心臓モデルの方法論が最近開発され、心臓4内の電気信号輸送および変位場を正確に予測できます。新しい統合モデリングアプローチの開発は、多遺伝子障害患者の症状の種類と重症度を区別し、正常な身体活動の障害の程度を評価するための効果的なツールになる可能性があります。
ただし、患者固有のモデリングには多くの新しい課題があります。人間の心臓の物理的および生物学的特性を完全に決定することは不可能です。非侵襲的な測定には通常、個々の患者の特定のパラメータを推定するのが難しいノイズの多いデータが含まれます。大規模な計算は実行に多くの時間を必要としますが、臨床的な時間枠は限られています。患者の個人データは、生成されたメタデータを患者の機密性を損なうことなく再利用できるように管理する必要があります。これらの課題にもかかわらず、マルチスケール心臓モデルには、観察された過渡反応に厳密に従う予測を達成するのに十分な詳細レベルを含めることができ、それによって将来の臨床応用の可能性を提供します。
しかし、複数の研究室による多大な科学的努力と多額の助成金支援にもかかわらず、現在、SIMULIA Living Heart Model5と呼ばれるマルチスケールおよび全心臓シミュレーション用の市販のソフトウェアパッケージは1つだけです。これには、動的電気機械シミュレーション、洗練された心臓形状、血流モデル、および受動的および能動的特性、線維性、および電気経路を含む完全な心臓組織の特性評価が含まれます。このモデルは個別化医療での使用を目標としていますが、活物質の特性評価はGuccioneらによって導入された現象論的モデルに基づいています6,7。したがって、SIMULIAは、多くの心臓病で観察される収縮性タンパク質の機能特性の変化を直接かつ正確に翻訳することはできません。これらの変化は、分子レベルおよび細胞内レベルでの突然変異やその他の異常によって引き起こされます6。臨床現場での少数のアプリケーションに対するSIMULIAソフトウェアの使用が限られていることは、より高いレベルのマルチスケールヒト心臓モデルの開発における今日の苦労の好例です。一方、分子スケールから臓器スケールへの突然変異の影響を追跡できる新世代のマルチスケールプログラムパッケージの開発を動機付けています。
心臓の電気生理学の主な目的は、胴体内の信号伝播とすべてのコンパートメントの特性を決定することです4,5,6。SILICOFCM8プロジェクトは、患者固有の生物学的、遺伝的、および臨床画像データを使用して心筋症の発症を予測します。これは、現実的なサルコメア系、患者の遺伝的プロファイル、筋繊維の方向、流体-構造相互作用、および電気生理学結合のマルチスケールモデリングによって達成されます。左心室変形、僧帽弁の動き、および複雑な血行動態の影響は、特定の患者の心臓状態の詳細な機能的挙動を与えます。
この記事では、電気機械結合を備えた流体構造心臓モデルを使用して、患者固有の超音波画像から自動的に生成された左心室(LV)のパラメトリックモデルにSILICOFCMプラットフォームを使用する方法を示します。LVの頂端ビューとMモードビュー解析は、深層学習アルゴリズムで生成されました。次に、メッシュジェネレータを使用して有限要素モデルを自動的に構築し、LV収縮9の全サイクルのさまざまな境界条件をシミュレートしました。このプラットフォームでは、圧力-体積図、圧力-ひずみ図、心筋作業時間図などのシミュレーション結果や、変位、圧力、速度、せん断応力などのさまざまな分野のアニメーションを直接視覚化できます。特定の患者からの入力パラメータは、超音波画像からの幾何学的形状、LVの入力および出力境界流条件における速度プロファイル、および特定の薬物療法(例えば、エンレスト、ジゴキシン、マバカムテンなど)である。
Protocol
Representative Results
Discussion
SILICOFCMプロジェクトは、リスク予測のための仮想患者集団を設計し、薬理学的治療の効果をテストし、動物実験とヒト臨床試験を減らすための インシリコ 臨床試験プラットフォームです。薬理学的処理の効果をテストすることは、規定の入口/出口境界流条件、カルシウム機能、および材料壁特性でモデル化されました。このプラットフォームは、心筋症の進行中の患者固有の状態の?…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
この研究は、契約番号451-03-68 / 2022-14 / 200107を通じて、助成金契約SILICOFCM 777204に基づく欧州連合のHorizon 2020研究およびイノベーションプログラムおよびセルビア共和国教育科学技術開発省によってサポートされています。この記事は著者の見解のみを反映しています。欧州委員会は、記事に含まれる情報の使用について責任を負いません。
Materials
| SILICOFCM project | www.silicofcm.eu | open access for registered users |
Referências
- Gibbons Kroeker, C. A., Adeeb, S., Tyberg, J. V., Shrive, N. G. A 2D FE model of the heart demonstrates the role of the pericardium in ventricular deformation. American Journal of Physiology. 291 (5), 2229-2236 (2006).
- Pullan, A. J., Buist, M. L., Cheng, L. K. . Mathematically Modelling the Electrical Activity of the Heart – From Cell To Body Surface and Back Again. , (2005).
- Trudel, M. -. C., Dub´e, B., Potse, M., Gulrajani, R. M., Leon, L. J. Simulation of QRST integral maps with a membrane based computer heart model employing parallel processing. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 51 (8), 1319-1329 (2004).
- Kojic, M., et al. Smeared multiscale finite element models for mass transport and electrophysiology coupled to muscle mechanics. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 7, 381 (2019).
- Baillargeon, B., Rebelo, N., Fox, D. D., Taylor, R. L., Kuhl, E. The Living Heart Project: A robust and integrative simulator for human heart function. European Journal of Mechanics – A/Solids. 48, 38-47 (2014).
- Guccione, J. M., McCulloch, A. D. Mechanics of active contraction in cardiac muscle: Part I–Constitutive relations for fiber stress that describe deactivation. TheJournal of Biomechanical Engineering. 115, 72-81 (1993).
- Guccione, J. M., Waldman, L. K., McCulloch, A. D. Mechanics of active contraction in cardiac muscle: Part II–Cylindrical models of the systolic left ventricle. The Journal of Biomechanical Engineering. 115, 82-90 (1993).
- Kojic, M., et al. Smeared multiscale finite element model for electrophysiology and ionic transport in biological tissue. Computers in Biology and Medicine. 108, 288-304 (2019).
- Wang, Y., Rudy, Y. Application of the method of fundamental solutions to potential-based inverse electrocardiography. Annals of Biomedical Engineering. 34 (8), 1272-1288 (2006).
- Van Oosterom, A. The use of the spatial covariance in computing pericardial potentials. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 46 (7), 778-787 (1999).
- Van Oosterom, A. The spatial covariance used in computing the pericardial potential distribution. Computational Inverse Problems in Electrocardiography. , 1-50 (2001).
- Van Oosterom, A. Source models in inverse electrocardiography. International Journal of Bioelectromagnetism. 5, 211-214 (2003).
- Van Oosterom, A. The equivalent double layer: source models for repolarization. Comprehensive Electrocardiology. , 227-246 (2010).
