In Silico Klinische Studien für Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Summary
Dieses Protokoll demonstriert den Workflow der SILICOFCM-Plattform zur automatischen Generierung eines parametrischen Modells des linken Ventrikels aus patientenspezifischen Ultraschallbildern durch Anwendung eines mehrskaligen elektromechanischen Modells des Herzens. Diese Plattform ermöglicht klinische In-silico-Studien , die darauf abzielen, reale klinische Studien zu reduzieren und positive therapeutische Ergebnisse zu maximieren.
Abstract
Das SILICOFCM-Projekt zielt hauptsächlich darauf ab, eine Computerplattform für in silico klinische Studien von familiären Kardiomyopathien (FCMs) zu entwickeln. Das einzigartige Merkmal der Plattform ist die Integration patientenspezifischer biologischer, genetischer und klinischer Bildgebungsdaten. Die Plattform ermöglicht das Testen und Optimieren der medizinischen Behandlung, um positive therapeutische Ergebnisse zu maximieren. So können Nebenwirkungen und Arzneimittelwechselwirkungen vermieden, der plötzliche Herztod verhindert und die Zeit zwischen Beginn der medikamentösen Behandlung und dem gewünschten Ergebnis verkürzt werden. Dieser Artikel stellt ein parametrisches Modell des linken Ventrikels vor, das automatisch aus patientenspezifischen Ultraschallbildern generiert wird, indem ein elektromechanisches Modell des Herzens angewendet wird. Arzneimittelwirkungen wurden durch spezifische Randbedingungen für Ein- und Auslassfluss, EKG-Messungen und Kalziumfunktion für Herzmuskeleigenschaften verschrieben. Genetische Daten von Patienten wurden durch die Materialeigenschaft der Ventrikelwand aufgenommen. Die apikale Ansichtsanalyse umfasst die Segmentierung des linken Ventrikels unter Verwendung eines zuvor trainierten U-net-Frameworks und die Berechnung des angrenzenden Rechtecks basierend auf der Länge des linken Ventrikels im diastolischen und systolischen Zyklus. Die M-Mode-Ansichtsanalyse umfasst die Umrandung der charakteristischen Bereiche des linken Ventrikels in der M-Mode-Ansicht. Nach dem Extrahieren der Abmessungen des linken Ventrikels wurde ein Finite-Elemente-Netz basierend auf Netzoptionen generiert, und eine Finite-Elemente-Analysesimulation wurde mit vom Benutzer bereitgestellten Ein- und Austrittsgeschwindigkeiten durchgeführt. Benutzer können auf der Plattform verschiedene Simulationsergebnisse wie Druck-Volumen-, Druck-Dehnungs- und Myokard-Arbeitszeitdiagramme sowie Animationen verschiedener Felder wie Verschiebungen, Drücke, Geschwindigkeit und Schubspannungen direkt visualisieren.
Introduction
Die rasante Entwicklung von Informationstechnologien, Simulationssoftwarepaketen und medizinischen Geräten in den letzten Jahren bietet die Möglichkeit, eine große Menge klinischer Informationen zu sammeln. Die Erstellung umfassender und detaillierter Berechnungswerkzeuge ist daher unerlässlich geworden, um spezifische Informationen aus der Fülle der verfügbaren Daten zu verarbeiten.
Aus Sicht der Ärzte ist es von größter Bedeutung, “normale” und “abnormale” Phänotypen bei einem bestimmten Patienten zu unterscheiden, um den Krankheitsverlauf, das therapeutische Ansprechen und zukünftige Risiken abzuschätzen. Neuere Computermodelle haben das integrative Verständnis des Verhaltens von Herzmuskeln bei hypertrophen (HCM) und dilatativen (DCM) Kardiomyopathien signifikant verbessert1. Es ist wichtig, ein hochauflösendes, detailliertes und anatomisch genaues Modell der elektrischen Aktivität des ganzen Herzens zu verwenden, was massive Rechenzeiten, dedizierte Software und Supercomputer erfordert 1,2,3. Eine Methodik für ein reales 3D-Herzmodell wurde kürzlich unter Verwendung eines linearen elastischen und orthotropen Materialmodells entwickelt, das auf Holzapfel-Experimenten basiert und den elektrischen Signaltransport und das Verschiebungsfeld innerhalb des Herzens4 genau vorhersagen kann. Die Entwicklung neuartiger integrativer Modellierungsansätze könnte ein wirksames Werkzeug sein, um die Art und Schwere der Symptome bei Patienten mit multigenen Störungen zu unterscheiden und den Grad der Beeinträchtigung bei normaler körperlicher Aktivität zu beurteilen.
Es gibt jedoch viele neue Herausforderungen für die patientenspezifische Modellierung. Die physikalischen und biologischen Eigenschaften des menschlichen Herzens können nicht vollständig bestimmt werden. Nicht-invasive Messungen beinhalten in der Regel verrauschte Daten, aus denen es schwierig ist, spezifische Parameter für den einzelnen Patienten abzuschätzen. Großrechner erfordern viel Zeit, während der klinische Zeitrahmen begrenzt ist. Personenbezogene Patientendaten sollten so verwaltet werden, dass generierte Metadaten wiederverwendet werden können, ohne die Vertraulichkeit der Patienten zu beeinträchtigen. Trotz dieser Herausforderungen können Multiskalen-Herzmodelle einen ausreichenden Detaillierungsgrad aufweisen, um Vorhersagen zu treffen, die den beobachteten transienten Reaktionen genau folgen und somit vielversprechende klinische Anwendungen bieten.
Ungeachtet des erheblichen wissenschaftlichen Aufwands mehrerer Forschungslabore und der erheblichen Zuschussunterstützung gibt es derzeit nur ein kommerziell verfügbares Softwarepaket für Multiskalen- und Ganzherzsimulationen, das SIMULIA Living Heart Model5. Es umfasst dynamische elektromechanische Simulation, verfeinerte Herzgeometrie, ein Blutflussmodell und eine vollständige Charakterisierung des Herzgewebes, einschließlich passiver und aktiver Eigenschaften, faseriger Natur und elektrischer Signalwege. Dieses Modell ist für den Einsatz in der personalisierten Medizin gedacht, aber die Charakterisierung des aktiven Materials basiert auf einem phänomenologischen Modell, das von Guccione et al.6,7 eingeführt wurde. Daher kann SIMULIA die Veränderungen der kontraktilen Proteinfunktionseigenschaften, die bei zahlreichen Herzerkrankungen beobachtet werden, nicht direkt und genau übersetzen. Diese Veränderungen werden durch Mutationen und andere Anomalien auf molekularer und subzellulärer Ebene verursacht6. Der begrenzte Einsatz der SIMULIA-Software für eine kleine Anzahl von Anwendungen in der klinischen Praxis ist ein großartiges Beispiel für die heutigen Schwierigkeiten bei der Entwicklung von Multiskalenmodellen für das menschliche Herz auf höherer Ebene. Auf der anderen Seite motiviert es die Entwicklung einer neuen Generation von Multiskalen-Programmpaketen, die die Auswirkungen von Mutationen von der molekularen bis zur Organskala verfolgen können.
Das Hauptziel der Elektrophysiologie des Herzens ist es, die Signalausbreitung innerhalb des Rumpfes und die Eigenschaften aller Kompartimente 4,5,6 zu bestimmen. Das Projekt SILICOFCM8 prognostiziert die Entwicklung von Kardiomyopathie-Erkrankungen anhand patientenspezifischer biologischer, genetischer und klinischer Bildgebungsdaten. Dies wird durch Multiskalenmodellierung des realistischen Sarkomersystems, des genetischen Profils des Patienten, der Muskelfaserrichtung, der Flüssigkeits-Struktur-Interaktion und der elektrophysiologischen Kopplung erreicht. Die Auswirkungen der Deformation des linken Ventrikels, der Mitralklappenbewegung und der komplexen Hämodynamik ergeben ein detailliertes funktionelles Verhalten der Herzerkrankungen bei einem bestimmten Patienten.
Dieser Artikel demonstriert die Verwendung der SILICOFCM-Plattform für ein parametrisches Modell des linken Ventrikels (LV), das automatisch aus patientenspezifischen Ultraschallbildern unter Verwendung eines Fluidstruktur-Herzmodells mit elektromechanischer Kopplung generiert wird. Apical View und M-Mode View Analysen von LV wurden mit einem Deep-Learning-Algorithmus generiert. Dann wurde mit dem Netzgenerator das Finite-Elemente-Modell automatisch erstellt, um verschiedene Randbedingungen des gesamten Zyklus für die LV-Kontraktion9 zu simulieren. Auf dieser Plattform können Anwender die Simulationsergebnisse wie Druck-Volumen-, Druck-Dehnungs- und Myokard-Arbeitszeitdiagramme sowie Animationen verschiedener Felder wie Verschiebungen, Drücke, Geschwindigkeit und Schubspannungen direkt visualisieren. Eingangsparameter von spezifischen Patienten sind Geometrie aus Ultraschallbildern, Geschwindigkeitsprofil in den Eingangs- und Ausgangsrandflussbedingungen für LV und spezifische medikamentöse Therapie (z. B. Entresto, Digoxin, Mavacamten usw.).
Protocol
Representative Results
Discussion
Das SILICOFCM-Projekt ist eine in silico Plattform für klinische Studien, um virtuelle Patientenpopulationen für die Risikovorhersage, das Testen der Auswirkungen pharmakologischer Behandlungen und die Reduzierung von Tierversuchen und klinischen Studien am Menschen zu entwerfen. Die Prüfung der Auswirkungen der pharmakologischen Behandlung wurde anhand der vorgeschriebenen Einlass- / Auslassgrenzbedingungen, der Kalziumfunktion und der Materialwandeigenschaften modelliert. Diese Plattform integriert Multiska…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Diese Studie wird durch das Forschungs- und Innovationsprogramm Horizon 2020 der Europäischen Union im Rahmen der Finanzhilfevereinbarung SILICOFCM 777204 und das Ministerium für Bildung, Wissenschaft und technologische Entwicklung der Republik Serbien durch die Verträge Nr. 451-03-68/2022-14/200107 unterstützt. Dieser Artikel gibt nur die Ansichten der Autoren wieder. Die Europäische Kommission ist nicht verantwortlich für die Verwendung der in dem Artikel enthaltenen Informationen.
Materials
| SILICOFCM project | www.silicofcm.eu | open access for registered users |
Referências
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